Dne 25. října schválila FDA duální protilátku BCMA/CD3 společnosti Johnson & Johnson Teclistamab k uvedení na trh u relabujícího a refrakterního mnohočetného myelomu (MM) po víceliniové terapii pod obchodním názvem Tecvayli. S přidáním Bortezomibu, Daratumumabu a Carvykti společnost J&J dokončila komplexní uspořádání léčby pro první relabující MM prostřednictvím víceliniové léčby relabujícího a refrakterního MM (rrMM).
Současný stav léčby mnohočetného myelomu
Mnohočetný myelom (MM) je hematologická malignita, která představuje přibližně 1,8 procenta všech rakovin a 18 procent všech hematologických malignit ve Spojených státech. MM je častá u starších osob ve věku 65-74 let, s mediánem věku nástupu 69 let. V roce 2020 bylo ve Spojených státech 32 270 nových případů a 12 830 úmrtí na MM.
Za posledních 20 let došlo v léčbě mnohočetného myelomu k obrovskému pokroku. Řada léků, včetně Bortezomibu, inhibitoru proteazomu vyvinutého společností Johnson & Johnson, a Daratumumab, CD38 mab, se stala jádrem standardní léčby pacientů s MM. Společnost MM byla pro J&J velkým zdrojem příjmů, přičemž samotný Daratumumab v roce 2021 vygeneroval více než 6,1 miliardy dolarů.
Vzhledem k vysokému stupni malignity MM nemohou ani inhibitory proteazomu (PI), imunosupresiva (IMiD) ani anti-CD38 mab změnit výsledek recidivy MM. Nově narozený Carvykti (Sidarchiolensa) změnil způsob léčby relabujícího a refrakterního MM s působivým ORR 97 procent a sCR 67 procent. Účinnost je fenomenální a příjmy působivé. K 30. září tohoto roku společnost Carvykti vygenerovala čisté obchodní tržby ve výši přibližně 55 milionů USD v rámci spolupráce a licenční smlouvy mezi Legendary Biotech a Janssen Biotech, Inc. (Janssen) uzavřené 21. prosince 2017.
Jak účinný je Teclistamab?
Teclistamab zůstává účinný u pacientů léčených více liniemi terapie. Do studie MajesTEC{0}} fáze Ⅰ-Ⅱ bylo zařazeno 165 pacientů s rrMM s víceřádkovou terapií (včetně PI, IMiD a anti-CD38 protilátky) s týdenní subkutánní dávkou 1,5 mg/kg a následně přírůstkové dávky 0.06 mg/kg a 0,3 mg/kg. Primárním koncovým bodem byla celková míra odpovědi. Střední doba sledování byla 14,1 měsíce, celková míra odpovědi byla 63,0 procenta, střední doba trvání odpovědi byla 18,4 měsíce a medián přežití bez progrese byl 11,3 měsíce.
Carvykti vs Teclistamab: Co je lepší?
Čistě z hlediska účinnosti je Carvykti lepší. Teclistamab je však bezpečnější než CAR-T. Výsledky studie CARtify-1 ukázaly, že u 95 procent pacientů léčených přípravkem Carvykti se vyvinul syndrom uvolnění cytokinů (z toho 4 procenta byla 3. až 4. stupně); Výskyt neurotoxických syndromů spojených s imunitními efektorovými buňkami byl 21 procent (z toho 3. až 4. stupeň představoval 4 procenta) a šest pacientů zemřelo na nežádoucí účinky související s léčbou. Incidence syndromu uvolnění cytokinů Teclistamab byla 72,1 procenta (stupeň 3:0,6 procenta; nebyl pozorován žádný stupeň 4), incidence neurotoxického syndromu spojeného s imunitními efektorovými buňkami byla 3.{2{{32} }}} procenta (všechny stupně 1 nebo 2) a dalším častým nežádoucím účinkem byla neutropenie (70,9 procenta; 3. nebo 4. stupeň představovalo 64,2 procenta), anémie (52,1 procenta; 37,0 procenta z nich byly stupně 3 nebo 4) a trombocytopenie (40,0 procenta; stupeň 3 nebo 4 představoval 21,2 procenta) a výskyt infekce byl 76,4 procenta (stupeň 3 nebo 4 představoval 44,8 procenta).
Subkutánní podávání Teclistamabu také přináší větší pohodlí pro klinickou léčbu ve srovnání s terapií CAR-T, která zahrnuje odběr buněk pacienta, zpracování a reinfuzi. Stojí za zmínku, že J&J ceny Teclistamabu na 474 $,000 ročně, což je dokonce více než u Carvykti na 465 $,000 za rok, což z těchto dvou dělá z hlediska dostupnosti léčby „krk a krk“. V komplexním srovnání se Teclistamab a Carvykti výrazně neliší. V té době můžeme vidět vzor konkurenčních produktů stejného nádoru pod J&J.
Jak najít Teclistamab v klinické léčbě?
Současné použití Teclistamabu po progresi léčby PI, IMiD a anti-CD38 protilátkami je nezpochybnitelné, ale jak bylo analyzováno výše, údaje o Teclistamabu v klinických studiích nejsou ve srovnání s Carvykti ohromující. Zda bude po pokroku upřednostněn CAR-T nebo Teclistamab, je třeba určit na základě reálných dat.
Teclistamab i CAR-T mohou hrát roli v léčbě rrMM. Kromě Carvykti to dohání řada léků CAR-T jako Abecma a CT103A. Ačkoli terapie CAR-T prokázala významnou účinnost u rrMM, u některých pacientů se brzy po infuzi rozvine rezistence, s mediánem PFS asi 8,8 až 18,3 měsíce a 1-letou mírou trvalé odpovědi asi 70 procent u pacientů s sCR nebo ČR. Vzhledem k různým principům léčby může Teclistamab hrát roli u pacientů, u kterých došlo po terapii CAR-T k progresi, to znamená, že Teclistamab může být použit jako pozdější linie léčby progrese terapie CAR-T.
Bortezomib a Daratumumab již mají v léčbě MM výhodu prvního tahu. Teclistamab je také prvním hybatelem v léčbě MM. Spolu s GPRC5D/CD3, který je stále ve vývoji, ztratily další společnosti pozici na trhu žáruvzdorných a recidivujících MM. V éře imunoterapie a buněčné terapie domácí inovativní léky postupně dohánějí, ale v budování patentových bariér, uspořádání vícecílových a vícemechanistických potrubí, před a po proudu společného uspořádání cílových míst jsou čínské podniky stále v počáteční fáze. V budoucnu s podporou rozsahu farmaceutického průmyslu, kolize čínských farmaceutických podniků a zahraničních gigantů je nevyhnutelná, Johnson & Johnson v rozvržení pole léčby MM stojí za to se naučit.
