Tým profesora Liufu Denga ze School of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong University (doktorandi Lingling Wu a Xiaochuan Hong jsou spolu prvními autory) publikoval výzkumnou práci v Science Immunology s názvem: Noncanonical MAVS signaling restrains dendritic cell-driven antitumor immuno. inhibicí IL-12.
Studie zkoumala roli mitochondriálních antivirových signálních proteinů (MAVS) v nádorové imunitě, odhalila jejich vztah s imunitní odpovědí a potenciální terapeutický význam a zjistila, že vypnutí části vrozeného imunitního systému zvyšuje protinádorovou aktivitu. Konkrétně, na rozdíl od své role v antivirové odpovědi, MAVS může podporovat růst nádoru a bránit protinádorové léčbě. Naproti tomu knockdown MAVS v dendritických buňkách (DC) podporuje protinádorové odpovědi CD8+ T buněk, aniž by ovlivnil ostatní populace imunitních buněk. Kromě toho delece MAVS zvýšila expresi interleukinu-12 (IL-12) v dendritických buňkách v mikroprostředí nádoru a v drenážních lymfatických uzlinách a také se zdálo, že delece ovlivňuje transport nádorových antigenů do drenážních lymfatických uzlin spíše než prezentace antigenu.
Tato zjištění naznačují, že inhibice signální dráhy MAVS v dendritických buňkách (DC) zvyšuje protinádorovou imunitu a zlepšuje současné terapie rakoviny (radioterapie, terapie blokádou imunitního kontrolního bodu).
Vnímání cytoplazmatické RNA zprostředkované mitochondriálním antivirovým signálním proteinem (MAVS) hraje důležitou roli v imunitním dozoru proti patogenům a nádorům. Po rozpoznání virové RNA aktivují RIG-I a MDA5 svůj sdílený spojovací protein MAVS, který následně indukuje produkci interferonu typu I (IFN-I) a dalších prozánětlivých cytokinů.
Endogenní dráha MAVS v nádorových buňkách zprostředkovává virový mimetický program, který indukuje signalizaci IFN-I, zesiluje protinádorové imunitní reakce a v konečném důsledku zvyšuje náchylnost k blokádě kontrolních bodů imunitního systému. Tato zvýšená nádorová imunogenicita byla pozorována u několika různých epigenetických terapií. Kromě toho několik nedávných studií identifikovalo další funkce MAVS, které jsou nezávislé na odpovědi IFN-I, například MAVS udržuje stabilitu proteinu p53 tím, že zabraňuje tvorbě komplexu p53-MDM2 v reakci na poškození DNA a podporuje homeostázu lymfocytů ve střevním epitelu prostřednictvím osy interferonový regulační faktor 1 (IRF1)-interleukin 15 (IL-15).
Ačkoli je signální kaskáda MAVS považována za potenciální terapeutický cíl pro reaktivaci mikroprostředí zánětlivého nádoru T-buněk, zůstává nejasné, jak hostitelský MAVS moduluje imunitní odpověď nádoru.
V této studii tým zjistil, že dráha MAVS podporuje růst nádoru a narušuje protinádorovou imunitu prostřednictvím geneticky upraveného myšího modelu, zatímco knockdown MAVS v dendritických buňkách (DC) podporuje protinádorové reakce u CD8+ T buňky.
Konkrétně knockdown MAVS v dendritických buňkách zvýšil CD{0}} T buňky způsobem nezávislým na IFN-I, ale závislým na IL-12-. Mechanicky delece kaskády RIG-I/MAVS aktivovala neklasickou dráhu NF-κB, která následně indukovala produkci IL-12 v dendritických buňkách, čímž podpořila zkříženou reaktivitu mezi CD8+ T buňkami a dendritické buňky. Kromě toho byly nádorové myší modely s knockoutem MAVS citlivější na anti-PD-L1 imunitní kontrolní blokádu a radioterapii a podporovaly udržování efektorových CD8+ T buněk.
Tyto výsledky naznačují, že interferování s MAVS dráhou v dendritických buňkách může být slibnou terapeutickou strategií rakoviny pro posílení protinádorových imunitních reakcí, zejména v kombinaci s léčbou, jako je radioterapie a terapie blokádou imunitního kontrolního bodu.
