Hangzhou Jeci Biochemical Technology Co., Ltd.je fyzikální a chemický podnik založený především na farmaceutickém a chemickém průmyslu. Společnost je zavedená již delší dobu. Nachází se v okrese Shangcheng, zemi pokladů feng shui v Hangzhou v provincii Zhejiang. Je krásné a bohaté, s vynikajícími lidmi, pohodlnou dopravou a ekonomickým rozvojem.
Různé chemické kvalifikace a certifikáty naší společnosti jsou kompletní, existuje celá řada farmaceutických meziproduktů a prekurzorových chemikálií a většina běžných kvalifikací pro obchod s nebezpečným zbožím a má kompletní dovozní a vývozní kvalifikaci, produkty společnosti se prodávají po celém světě a působí v oblasti dovozu a vývozu různých produktů, jako jsou nebezpečné chemikálie.
Společnost se zabývá především velkoobchodem, maloobchodem, biologickými produkty, farmaceutickými meziprodukty, prvotřídním{0}}zdravotnickým vybavením, ropnými produkty, pryžovými produkty, plastovými produkty, biologickými činidly, biochemickými testovacími činidly a spotřebním materiálem, chemickými činidly; farmaceutické provozy (provozování s platnými licencemi) Dovoz a vývoz zboží a technologií (s výjimkou projektů zakázaných vnitrostátními zákony a správními předpisy a zákony a správní předpisy stanoví, že projekty omezující provoz lze provozovat pouze po získání povolení). (Projekty podléhající schválení podle zákona mohou být provozovány po schválení příslušnými odděleními)
Různé chemické kvalifikace a certifikáty naší společnosti jsou kompletní, existuje celá řada farmaceutických meziproduktů a prekurzorových chemikálií a většina běžných kvalifikací pro obchod s nebezpečným zbožím a má kompletní dovozní a vývozní kvalifikaci, produkty společnosti se prodávají po celém světě a působí v oblasti dovozu a vývozu různých produktů, jako jsou nebezpečné chemikálie.
Společnost se zabývá především velkoobchodem, maloobchodem, biologickými produkty, farmaceutickými meziprodukty, prvotřídním{0}}zdravotnickým vybavením, ropnými produkty, pryžovými produkty, plastovými produkty, biologickými činidly, biochemickými testovacími činidly a spotřebním materiálem, chemickými činidly; farmaceutické provozy (provozování s platnými licencemi) Dovoz a vývoz zboží a technologií (s výjimkou projektů zakázaných vnitrostátními zákony a správními předpisy a zákony a správní předpisy stanoví, že projekty omezující provoz lze provozovat pouze po získání povolení). (Projekty podléhající schválení podle zákona mohou být provozovány po schválení příslušnými odděleními)
V Číně máme silný spolupracující tým výzkumu a vývoje, který do hloubky spolupracuje s novými ústavy pro výzkum léčiv a mnoha závody na zakázkové zpracování. Máme velmi dobré domácí prodejní kanály a máme dlouhodobé-dlouhodobé vztahy s domácími společnostmi, včetně aplikací produktů, přenosu technologií, dodávek produktů, zakázkového zpracování a výhradních zástupců pro více produktů v různých regionech. Kromě toho poskytujeme také poradenské služby pro certifikaci systému řízení jakosti v továrně.
V mezinárodním měřítku máme dlouhodobé{0}}obchodní vztahy s Indií, jihovýchodní Asií, Jižní Koreou, Japonskem a dalšími trhy a poskytujeme produkty v celém procesu tržních a prodejních služeb. Zároveň také poskytujeme služby registrace produktů, poradenství a rozšiřování prodejních kanálů pro zámořské společnosti na čínském trhu.
Flavonoidy jsou již dlouho oblíbeným zdrojem pro výzkum a vývoj nových léků. Ale z kolika flavonoidních sloučenin se skutečně staly schválené léky?
Tým z oboru Marine Traditional Chinese Medicine na Shandong University of Traditional Chinese Medicine ve spolupráci s výzkumnou skupinou vedenou prof. Zhangem Peichengem z Institutu Materia Medica, Čínské akademie lékařských věd a poskytovatelem farmaceutických big data služeb YAOZHI.com provedl systematickou studii dolování a integrace dat. Poprvé komplexně zhodnotili globální pokrok ve vývoji flavonoidních léků. Studie s názvem„Klinický vývoj a informatická analýza přírodních a polo{0}}syntetických flavonoidů: kritický přehled“, byl publikován v časopiseJournal of Advanced Research.
Stojí za zmínku, že v době sběru dat byl tento článek citován 35krát a byl vybrán jako nový článek ESI (Essential Science Indicators), 1 % vysoce citovaného článku po celém světě. Následuje částečný úvod k obsahu studie; celý text je dostupný kliknutím na „Přečíst původní článek“ na konci textu.
Flavonoidy jsou třídou přirozeně se vyskytujících rostlinných sekundárních metabolitů s důležitými biologickými aktivitami, široce rozšířenými v rostlinné říši. Termín „flavonoid“ byl poprvé navržen v roce 1947, zpočátku se týkal hlavně flavonoidů a jejich strukturních analogů s jednotkou C6–C3 (tj. 2-fenylchromonový skelet).
Od roku 1952 byla definice rozšířena tak, aby zahrnovala všechny sloučeniny se základním skeletem „C6–C3–C6“, složeným ze dvou benzenových kruhů (kruh A a kruh B) spojených heterocyklem obsahujícím kyslík- (obvykle pyranový kruh, tj. kruh C), celkem o 15 atomech uhlíku.
Na základě rozdílů v úrovni oxidace a stavu nasycení kruhu C a také podle polohy připojení kruhu B ke kruhu C lze flavonoidy dále rozdělit do 14 základních strukturních typů: flavony, flavonoly, dihydroflavony, dihydroflavonoly, isoflavony, rotenoidy, pterokarpany, anthokyanidy, anthokyanidy dihydrochalkony, aurony, homoisoflavonoidy a xanthony (obrázek 1).
Díky své rozmanité chemické struktuře a významným farmakologickým aktivitám (např. antioxidační, proti-zánětlivá, kardiovaskulární ochrana) jsou flavonoidy již dlouho důležitým přírodním zdrojem pro rané-stadie objevování léků. K dnešnímu dni celkový počet identifikovaných a hlášených flavonoidních sloučenin přesahuje deset tisíc a každý rok je nadále objevováno a hlášeno značné množství nových struktur.
Obrázek 1 14 základních typů skeletu přírodních flavonoidních sloučenin
Navzdory velkému počtu{0}}kvalitních přehledů publikovaných za poslední tři desetiletí (1986–2022), které systematicky popisují potenciální terapeutické účinky a mechanismy molekul flavonoidů u různých lidských onemocnění, stále chybí jasný obrázek o tom, kolik derivátů flavonoidů úspěšně postoupilo do stavu kandidátských léků a vstoupilo do klinické aplikace po celém světě.
Konkrétní výzkumné metody této studie jsou následující: Za prvé, autoři využili funkci „vykreslování a vyhledávání chemických struktur“ databáze PubChem, přičemž použili 14 základních flavonoidních koster (obrázek 1) jako šablony k provádění systematického vyhledávání založeného na struktuře-. Po deduplikaci bylo extrahováno více než 400 000 záznamů flavonoidních sloučenin.
Za druhé, autoři použili klíčové identifikátory těchto sloučenin-včetně registračního čísla Chemical Abstracts Service Registry Number (CAS), mezinárodního nechráněného názvu (INN) a čínského schváleného názvu léku (CADN)-jako vyhledávacích výrazů a vložili je do systému YAOZHI Global Drug Analysis System (https://db.yaozh.com/), aby mohli komplexně sledovat jejich stav před klinickým vývojem léčiv, informace související s jejich vývojem na trhu atd.).
Následně, aby byla zajištěna přesnost a úplnost údajů, byly předběžné výsledky vyhledávání pečlivě křížově{0}}ověřeny a doplněny informacemi z různých autoritativních databází a platforem, včetně ClinicalTrials.gov (registr klinických studií), AdisInsight (informační databáze farmaceutického výzkumu a vývoje) a Google Scholar (akademický vyhledávač). Ověření se týkalo základních informací, jako jsou přesné názvy sloučenin, čísla CAS, klasifikační kódy Anatomical Therapeutic Chemical (ATC), cílové indikace a původní instituce nebo společnosti.
Obrázek 2Strategie vyhledávání a vývojový diagram
Na základě systematického zkoumání a analýzy dat výzkumný tým zjistil, že globálně bylo hlášeno celkem 19 flavonoidních sloučenin jasně označených jako drogy (obrázek 3). Podle jejich jádrových skeletů byly tyto klasifikovány do sedmi flavonů, dvou flavonolů, dvou 3-methylflavonů, jednoho dihydroflavonu, jednoho dihydroflavonolu, čtyř isoflavonů, jednoho flavanu a jednoho chalkonu.
Podrobná analýza strukturních charakteristik odhalila, že dvě ze sloučenin jsou glukuronidy, zatímco čtyři další obsahují skupinu -L-rhamnopyranosyl-(1→6)- -D-glukopyranosidu (rutinosidu). Jedna sloučenina existuje jako sůl síranu hlinitého s relativně velkou molekulovou hmotností (m/z 2133,65); další je uhličitan sodný s nižší molekulovou hmotností (m/z 414,03). Syntetická cesta této sloučeniny síranu hlinitého (předpokládá se, že jde o síran hlinitý diosmin) lze vysledovat zpět k hesperidinu, který podléhá dehydrogenaci za vzniku diosminu, následované sulfonací za vzniku klíčového meziproduktu a nakonec se spojí s bazickým chloridem hlinitým.
Kromě toho tři další sloučeniny obsahují ve svých molekulárních strukturách alespoň jeden atom dusíku. Mezi nimi je jedna sloučenina ve formě kvartérní amoniové soli, zatímco další dvě jsou ne-solné sloučeniny obsahující dusík-obsahující heterocyklické strukturní jednotky.
Obrázek 3V současné době je na trhu 19 flavonoidů a jejich čísla CAS (červené značky označují přírodní zdroje)
Kromě toho je v současné době v klinickém výzkumu 20 kandidátů na flavonoidní léčiva, včetně 7 flavonů (sloučeniny 20–26 na obrázku 4), 3 flavonolů (sloučeniny 27–29 na obrázku 4), 3 dihydroflavonů (sloučeniny 30–32 na obrázku 4), 2 izoflavonů a 3 sloučenin4 (sloučeniny3) flavanony (sloučeniny 35–38 na obrázku 4) a 1 chalkon (sloučenina 39 na obrázku 4).
Ve srovnání s prodávanými léky obsahují tito kliničtí kandidáti do svých struktur více heteroatomů (např. sloučeniny 22–24, 33, 37, 39). Konkrétně:
Sloučeniny 22 a 23 mají obě piperidinový kruh připojený v poloze C-8, s polohou C-2 substituovanou atomem chloru, a C7-OH sloučeniny 23 je dále modifikován fosfátovou skupinou.
Sloučenina 24 nahrazuje piperidinový kruh na C-8 tetrahydrofuranovým kruhem a C4-H je substituován trifluormethylovou skupinou (-CF3).
Sloučenina 33 má purinovou skupinu připojenou k postrannímu řetězci C-2 prostřednictvím aminové vazby a poloha C-30 je substituována atomem fluoru.
Sloučenina 37 obsahuje ve své molekule 4 atomy fluoru a atomy dusíku.
Sloučenina 39 zavádí atom síry.
Kromě heteroatomových modifikací lze sloučeniny 29 a 32 dále klasifikovat jako glykosidové deriváty: první je pyranoglukózový glykosid a druhý obsahuje -L-rhamnopyranosyl-(1→6)- -D-glukopyranosid (rutinty.sid)
Obrázek 4Flavonoidní léky, které jsou v současné době v klinickém výzkumu, a jejich čísla CAS (červené značky označují přírodní zdroje)
Průzkum zjistil, že vývoj celkem 16 kandidátních sloučenin flavonoidů byl pozastaven (ne-aktivní stav), včetně 6 flavonů (sloučeniny 40–45 na obrázku 5), 3 3-methylflavonů (sloučeniny 46–48 na obrázku 5), 2 dihydroflavonů (sloučeniny na obrázku 49 a 50) 1 3-methyl-dihydroflavon (sloučenina 51 na obrázku 5), 1 dihydroflavonol (sloučenina 52 na obrázku 5), 1 isoflavon (sloučenina 53 na obrázku 5), 1 flavan (sloučenina 54 na obrázku 5) a 1 chalkon (sloučenina 5 na obrázku 5).
Ve srovnání s prodávanými léky a klinickými kandidáty vykazuje tato skupina sloučenin (např. 41–44, 46–48, 52, 53) nejbohatší diverzitu heteroatomů ve svých strukturách. Například:
Sloučenina 41 má tetrahydrofuranový kruh v poloze C-8 a atom chloru v poloze C-20.
Sloučenina 42 má substituci aminoskupiny v poloze C-20.
Sloučenina 43 obsahuje 3 atomy fluoru v polohách C-6, C-8 a C-30 a 2 aminoskupiny v polohách C-5 a C-40.
Sloučenina 44 vzniká dehydratační kondenzací mezi 3-(propylamino)propan-1,2-diolem a skupinou C7–OH.
Sloučenina 46 má piperazinový kruh připojený k poloze C-8 prostřednictvím amidové vazby.
Sloučenina 47 má piperidinový kruh připojený k poloze C-8 prostřednictvím esterové vazby.
Sloučenina 48 má také piperidinový kruh v postranním řetězci C-6 a molekula existuje ve formě kvartérní amoniové soli.
Sloučenina 52 je komplex silybinu (13) a fosfatidylcholinu.
Nejpozoruhodnějším strukturním znakem sloučeniny 53 je to, že její poloha C-30 je substituována skupinou sulfonátu sodného.
Obrázek 5Flavonoidní léky bez aktualizovaných klinických informací nebo přerušených klinických studií a jejich CAS čísel (červené značky označují přírodní zdroje)
Pro další pochopení chemických vlastností identifikovaných flavonoidních léčiv a klinických kandidátů provedli autoři systematickou chemoinformatickou analýzu pomocí softwaru DataWarrior v kombinaci s analýzou hlavních komponent (PCA).
Konkrétní analytická metoda je následující: Na základě odkazování a vhodné úpravy dříve zavedených metod byl k výpočtu deskriptorů fyzikálně-chemických vlastností pro každou strukturu použit open{0}}zdrojový software pro vizualizaci a analýzu chemických dat DataWarrior. Mezi tyto deskriptory patří: molekulová hmotnost (MW), počet donorů vodíkových vazeb (HBD), počet akceptorů vodíkových vazeb (HBA), vypočtený rozdělovací koeficient oktanol-voda (cLogP), vypočtená rozpustnost ve vodě (cLogS), počet rotujících vazeb (RotB), topologická plocha polárního povrchu (tPSA), zlomek sp³-F³ počet hybridizovaných atomů uhlíku v kruhu (aromatický počet atomů uhlíku), celkový počet atomů uhlíku R (TSA, aproximováno pomocí rozpouštědla-dostupného povrchu (SASA) s van der Waalsovým poloměrem a poloměrem sondy 1,4 Å), relativní polární povrchová plocha (relPSA, aproximováno pomocí polárního a nepolárního SASA), počet stereocenter (nStereo), počet stereocenter na molekulovou hmotnost (nStMW), celkový počet kruhů obsahujících heterogenní kruhy heterocykly (RngHRs), podíl aromatických kruhů (RngArRs), index tvaru molekul (ShapeIndex) a index pružnosti molekul (MFflexibility).
A konečně, pro vizuální zobrazení distribuce a diverzity souboru sloučenin v chemickém prostoru autoři použili analýzu hlavních složek (PCA), vícerozměrnou statistickou techniku redukce rozměrů, promítající kompletní soubor dat deskriptoru na dvou nebo třírozměrné ortogonální osy hlavních složek tvořené lineárními kombinacemi původních proměnných, čímž dosáhli její vizualizace.
Obrázek 6Výsledky srovnávací analýzy fyzikálně-chemických vlastností prodávaných a kandidátských flavonoidních léčiv
Obrázek 7 Analýza hlavních složek založená na struktuře a fyzikálně-chemických vlastnostech flavonoidních léčiv
Tato studie může představovat dosud nejsystematičtější výzkum prodávaných a klinických kandidátských flavonoidních léčiv. Mezi flavonoidovými léčivy tvoří přirozeně odvozené flavonoidové sloučeniny 47,3 %, což naznačuje, že flavonoidní skelet zůstává důležitým zdrojem pro objevování nových léků nebo aktivních vedoucích ve farmaceutickém výzkumu a vývoji.
Zejména flavonoidní glykosidy tvoří 36,8 % léčiv na trhu. I když takové sloučeniny často neodpovídají Lipinského pravidlu pěti, stále z nich lze úspěšně vyvinout léky. Jedním z možných vysvětlení je, že účinek glykosylace na in vitro aktivitu flavonoidů se může lišit od jejího skutečného dopadu in vivo. Konkrétně po perorálním podání flavonoidní glykosidy často vykazují srovnatelnou nebo dokonce silnější biologickou aktivitu než jejich odpovídající aglykony, spolu s vyššími koncentracemi v plazmě a delšími průměrnými dobami zdržení.
Studie navíc zjistila, že ve srovnání s vývojem protirakovinných léků vykazují flavonoidní sloučeniny vyšší pravděpodobnost úspěšného vývoje v oblasti léčby kardiovaskulárních onemocnění.
Tento přehled poskytuje referenci pro následný výzkum, pomáhá zúžit rozsahy screeningu a snížit náklady na výzkum a vývoj. Hlavní členové týmu, profesor Xu Kuo a docent Ren Xia, jsou uvedeni jako spolu-první autoři; Vedoucí disciplíny profesor Fu Xianjun a výzkumník Zhang Peicheng z Institutu Materia Medica, Čínské akademie lékařských věd a Peking Union Medical College slouží jako spolu-korespondující autoři. Kromě toho Wang Jintao, zástupce generálního ředitele konzultační divize Chongqing Kangzhou Big Data (Group) Co., Ltd. ("Yaozhi.com"), a výzkumník Zhang Qin poskytli pro tuto studii důležitou technickou podporu.
Je třeba poznamenat, že ačkoli autoři vyčerpávajícím způsobem získali relevantní informace, některé detaily mohly být stále vynechány a konstruktivní kritika a opravy jsou vítány.
