V nové studii výzkumníci z Memorial Sloan Kettering Cancer Center (dále jen tým MSK) odhalili dříve neznámou souvislost mezi dvěma důležitými rysy rakoviny – chromozomální nestabilitou a epigenetickými změnami. Tento objev nejen otevírá nové úrodné pole pro základní vědecký biologický výzkum, ale má také důsledky pro klinickou léčbu. Zjištění byla zveřejněna online 7. června 2023 v časopise Nature pod názvem „Epigenetická dysregulace z chromozomálního tranzitu v mikrojádrech“.
Chromozomální nestabilita je spojena se změnami v počtu chromozomů nesených každou rakovinnou buňkou. Epigenetické změny ovlivňují, které geny jsou v buňce zapnuty nebo vypnuty, ale nemění jejich kód DNA.
Chromozomy jsou pevně sbalené řetězce DNA, které nesou naši genetickou informaci. Normálně máme 46 chromozomů na buňku – polovinu od otce a polovinu od matky. Když se buňka dělí, aby produkovala své dceřiné buňky, všechny tyto chromozomy by měly být předány novým dceřiným buňkám, ale u rakoviny může tento proces dopadnout strašně špatně.
Jednou z velkých otázek, které se moje laboratoř snaží zodpovědět, je, jak chromozomální nestabilita řídí evoluci rakoviny, progresi, metastázy a rezistenci vůči lékům,“ řekl spolukorespondent Samuel Bakhoum, PhD, z Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Je to rys rakoviny. , zejména pokročilé rakoviny, které mohou způsobit, že se normální proces buněčného dělení zhroutí místo 46 chromozomů, můžete mít buňku obsahující 69 chromozomů hned vedle buňky obsahující 80 chromozomů."
V této oblasti převládá názor, že rakovinné buňky zvyšují své šance na přežití reorganizací svého genetického materiálu při dělení. Tento proces zvyšuje šance na některé náhodné změny, které umožňují nově vytvořeným dceřiným buňkám odolávat útokům imunitního systému a lékařským zásahům.
Bakhoum říká: "Nicméně tato nová studie naznačuje, že je to jen část příběhu." Je to proto, že můžete mít dvě rakovinné buňky, každou se stejným počtem kopií určitého chromozomu navíc, ale každou s jinými zapnutými nebo vypnutými geny. To je způsobeno dalšími epigenetickými změnami.
Chromozomální transport v mikrojádrech podporuje dědičné epigenetické abnormality. Obrázek z přírody, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06084-7.
Dr. Bakhoum řekl: "Naše studie dále ukazuje, že mutace v genech kódujících epigenetické modifikující enzymy nejsou ve skutečnosti nutné k tomu, aby se objevily epigenetické abnormality. Vše, co je potřeba, je přítomnost přetrvávající chromozomální nestability. Toto je neočekávané zjištění, ale opravdu důležité To také vysvětluje, proč často nacházíme chromozomální nestabilitu a epigenetické abnormality u pokročilých rakovin rezistentních vůči lékům, i když neexistují žádné důkazy o typu mutace, u které bychom očekávali, že způsobí epigenetické narušení.
Menší, další jádra v buňkách – mikrojádra (mikronukley) – jsou obvykle vzácná a jsou rychle eliminována přirozenými opravnými mechanismy buňky. Když je v buňce pozorováno mnoho takových mikrojader, je to známka toho, že se v buňce něco strašně pokazilo, jako se to děje u rakoviny.
Stejně jako hlavní jádro v buňce (také nazývané primární jádro), tato mikrojádra obsahují část genetického materiálu. Tato nová studie ukazuje, že sekvestrace chromozomů do mikrojader narušuje sestavení chromatinu, ve kterém je chromatin zabalen do chromozomů během buněčného dělení. To vede k přetrvávající epigenetické dysregulaci, která pokračuje poté, co je mikronukleus reintegrován do jádra buňky.
Opakovaná tvorba a reintegrace mikrojader během mnoha cyklů buněčného dělení vede k akumulaci epigenetických změn. Ty zase vedou ke stále větším rozdílům mezi různými rakovinnými buňkami. Čím větší jsou rozdíly mezi různými rakovinnými buňkami v rámci stejného nádoru, tím je pravděpodobnější, že se některé rakovinné buňky stanou odolnými vůči jakékoli aplikované léčbě, což jim umožní přežít a dále nekontrolovatelně růst.
Aby porozuměli a kvantitativně určili epigenetické změny, ke kterým dochází v buňkách, použili tito autoři řadu složitých experimentů k izolaci mikrojader a sondování změn, ke kterým v nich dochází ve srovnání s jádry v buňkách. To jim umožnilo pozorovat změny ve vzoru modifikací histonů, které zase změnily přístup ke genům. Porovnali také intaktní mikrojádra s mikrojádry s rupturou a zjistili, že stupeň změny byl u rupturovaných mikrojader ještě větší. Zjistili také, že v mikronukleu bylo mnohem více promotorových oblastí než v jádře.
V klíčovém experimentu tito autoři vnutili chromozom do mikrojádra a poté mu umožnili, aby se znovu začlenil do jádra. Porovnali tento dobrodružný chromozom s chromozomem, který zůstal na místě. Dr. Yael David z Memorial Sloan Kettering Cancer Center, spoluautor článku, řekl: "Náš modelový chromozom, který je shodou okolností chromozom Y, vykazuje podstatné změny ve své epigenetické krajině a dostupnosti DNA. To je významné, protože proces, kterým chromozom vstupuje do mikrojádra, má zásadní vliv na epigenetické změny v jádře, o kterých víme, že hraje roli v progresi a evoluci nádoru Nyní máme potvrzeno, že chromozomální nestabilita a epigenetické změny spolu úzce souvisí a můžeme se podívat hlouběji a klást přesně ty správné otázky o tom, jak a proč.“
Mezitím výzkumníci z Harvardské univerzity a Dana-Farber Cancer Institute publikovali ve stejném čísle časopisu Nature další článek s názvem „Dědičné transkripční defekty způsobené aberacemi jaderné architektury“, který našel další důkazy podporující zjištění týmu MSK.
Klinické důsledky
Autoři poznamenávají, že tento nový výzkum nejenže odhaluje změny, ke kterým dochází v rakovinných buňkách, ale také nabízí naději pro léčbu pacientů.
Přítomnost chromozomální nestability a mikrojader mohou být použity jako biomarkery, které pomohou určit, kterým pacientům pravděpodobněji pomohou epigeneticky modifikované léky, řekl Dr. Bakhoum.
Kromě toho mohou tato zjištění připravit cestu pro nové způsoby léčby. Jednou otázkou je, zda bychom měli používat tyto epigenetické modifikační terapie k léčbě chromozomálně nestabilních buněk," řekl. Tato studie ukazuje, že epigenetické změny mohou nastat bez přítomnosti genetických mutací."
Dr. Bakhoum dodal, že tato nová studie navíc naznačuje, že pokračující výzkum léků, které se přímo zaměřují na chromozomální nestabilitu, může mít prospěch z kombinace se snahou potlačit epigenetické změny.
