V nové studii vědci z University of Illinois a Roche Switzerland uvádějí, že našli způsob, jak antimikrobiální léky proniknout do prakticky neproniknutelné vnější membrány Pseudomonas aeruginosa. Tím, že bombardovali Pseudomonas aeruginosa stovkami sloučenin a pomocí strojového učení určili fyzikální a chemické vlastnosti těchto molekul, když se hromadí v jejím těle, zjistili, jak proniknout vnější membránou této bakterie. Tyto informace použili k přeměně antimikrobiálních léků, které byly dříve neúčinné proti Pseudomonas aeruginosa, na léky, které jsou proti němu účinné. Zjištění byla zveřejněna online 22. listopadu 2023 v časopise Nature pod názvem „Porin-nezávislá akumulace v Pseudomonas umožňuje objev antibiotik“.
Paul Hergenrother, odpovídající autor článku a profesor chemie na University of Illinois v Urbana-Champaign, řekl: „Pseudomonas zůstává nejobtížněji léčitelnou gramnegativní bakteriální infekcí a léčba gramnegativních infekcí je obecně velmi náročná. Americký úřad pro potraviny a léčiva (FDA) neschválil nové antibiotikum pro gramnegativní bakterie za více než 50 let."
Gram-negativní a gram-pozitivní bakterie mají různé složení buněčné stěny. Emily Geddes z University of Illinois v Urbana-Champaign, první autorka článku, uvedla, že Pseudomonas aeruginosa má těsně uzavřenou vnější membránu, která je záporně nabitá. "To ztěžuje průchod jiným molekulám pasivní difúzí."
Pseudomonas aeruginosa má také další obranné látky, říká Geddes, včetně vysoce specializovaných porinů, které mu umožňují přinášet specifické živiny a zároveň držet ostatní mimo; a efluxní pumpy, které vylučují nežádoucí sloučeniny z těla. pseudomonas aeruginosa má 12 efluxních čerpadel, říká Geddes. "To skutečně poskytuje rozmanitost mechanismů rezistence, které některé jiné bakteriální druhy nemají." Naším cílem, jak říká, "je v podstatě otestovat řadu sloučenin, abychom viděli, jaké typy molekul se dostanou do této bakteriální buňky a zůstanou uvnitř buňky, a doufejme, že se z toho naučíte nějaké konstrukční principy."
Hergenrother řekl, že raný výzkum Pseudomonas aeruginosa se zaměřil na antibiotika a testoval, která z nich by mohla zabít nebo oslabit bakterie.
Říká: "Zvolili jsme jiný přístup - testovali jsme řadu neantibiotických sloučenin a sledovali, které z nich se hromadí v těle. Potom jsme použili strojové učení, abychom pochopili běžné chemické vlastnosti těchto nahromadění."
Tento přístup mimo jiné zjistil, že sloučeniny s kladně nabitým povrchem a sloučeniny s větším povrchem donorů vodíkových vazeb se pravděpodobněji akumulovaly v P. aeruginosa, řekl Geddes, a že tyto sloučeniny „mohou vytvořit mezeru v bakterii“. vnější membránu, destabilizuje ji a propouští další látky."
Obrázek z přírody, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06760-8.
Jakmile věděli, jaké vlastnosti musí mít sloučenina, aby pronikla Pseudomonas aeruginosa, rozhodli se tito autoři otestovat tato pravidla úpravou existujícího antibiotika, kyseliny fusidové (FA), ve které se kyselina fusidová používá k léčbě grampozitivních bakteriálních infekcí, ale nemá aktivita proti gramnegativním bakteriím. Upravili lék tak, že zkonstruovali jeho odvozenou formu, nazývanou prekurzor FA (FA prekurzor), který zahrnuje vlastnosti nalezené ve cvičení strojového učení.
Geddes řekl, že experiment byl úspěšný. Řekla: "Jak se zvyšoval kladný náboj a zvětšovala se plocha donoru vodíkové vazby, viděli jsme odpovídající nárůst akumulace proléčiva FA v Pseudomonas aeruginosa. S těmito změnami jsme zjistili 64-násobný nárůst v činnosti."
Hergenrother řekl: "FA sama o sobě neměla žádnou aktivitu proti Pseudomonas aeruginosa. Proto schopnost zkonstruovat tento prekurzor FA je silnou demonstrací těchto pravidel."
Geddes říká, že tento prekurzor FA by sám o sobě pravděpodobně nebyl kandidátem na použití proti infekcím Pseudomonas. Principy získané v této nové studii však pomohou navrhnout nové sloučeniny pro boj s těmito nebezpečnými infekcemi odolnými vůči lékům.
