Objevující se důkazy naznačují, že některé z metabolických enzymů, které katalyzují fosforylaci metabolitů, mohou také působit jako proteinkinázy k fosforylaci různých proteinových substrátů, a tím regulovat buněčný cyklus, apoptózu a mnoho dalších buněčných procesů. Je však málo známo o tom, zda metabolické enzymy mohou působit jako defosforylované proteiny fosfatázy.
Yang Weiwei Research Group Čínského centra pro excelenci a inovace v molekulárních buněčných vědách, Ústav biochemie a buněčné biologie), Li Guohui Research Group Dalian Institute of Chemical Physics, Čínská akademie věd, profesor Wang Xiongjun z Guangzhou University a profesor Li Quanlin of Zhongshan Hospital of Fudan University společně publikované v časopise Cell Research Journal: Fructose-1 a 6-bisfosfatáza 1 defosforyluje IκB a potlačuje výzkum kolorektální tumorigeneze.
Tato studie odhalila, že klíčový glukoneogenní metabolický enzym, fruktóza 1,6-difosfatáza 1 (FBP 1), může fungovat jako proteinová fosfatáza, a definovala klíčovou roli FBP 1-zprostředkované defosforylace IκB v kolorektální karcinogenezi.
V této studii výzkumný tým provedl vysoce výkonný screening metabolických fosfatáz prostřednictvím simulací molekulárního dokování a molekulární dynamiky (MD) a zjistil, že FBP 1, klíčový metabolický enzym v glukoneogenní dráze, by mohl být použit jako proteinová fosfatáza. FBP 1 je zodpovědný za katalýzu hydrolýzy fruktózy 1,6-difosfátu (F-1,6-BP) na fruktózu 6-fosfát (F-6-P) .
Výzkumný tým dále identifikoval IkB jako proteinový substrát pro defosforylaci FBP 1 pomocí fosfoproteomické analýzy. Mechanicky, pod stimulací zánětlivých faktorů, jako je TNF, FBP 1 asparagin 213 (N213) přímo interaguje s IKB a defosforyluje serin 32/36 z IKB (S32/36), čímž inhibuje aktivaci NF-KB signalizace. MD simulace ukazují, že katalytický mechanismus FBP 1-zprostředkované IκB defosforylace je podobný F-1,6-BP defosforylaci, kromě toho, že IκB defosforylace má vyšší energetickou bariéru.
Funkčně inaktivace NF-KB závislá na FBP 1- inhibuje kolorektální tumorigenezi zvýšením citlivosti nádorových buněk na zánětlivé stimuly a předcházením mobilizace supresorových buněk odvozených od kostní dřeně (MDSC). Navíc exprese FBP 1 v nádorových tkáních pacientů s kolorektálním karcinomem korelovala s aktivací NF-KB, přežitím nádorových buněk a infiltrací MDSC.
Tato práce odhaluje, že metabolický enzym FBP 1 vykonává novou funkci proteinové fosfatázy, identifikuje IKB jako proteinový substrát pro defosforylaci FBP 1 a stanoví kritickou roli a mechanismus FBP 1-zprostředkované defosforylace IKB při kolorektální tumorigenezi.
Prof. Yang Weiwei z Centra molekulární buněčné excelence Čínské akademie věd, prof. Li Guohui z Dalian Institute of Chemical Physics, profesor Wang Xiongjun Wang z Guangzhou University a profesor Li Quanlin z nemocnice Zhongshan přidružené k Fudan University jsou spoluodpovídajícími autoři příspěvku. Dr. Zhu Wencheng z Centra excelence pro molekulární buňky, Dr. Chu Huiying, přidružený výzkumný pracovník Dalian Institute of Chemical Physics, prof. Zhang Yajuan z Centra excelence pro molekulární buňky, Luo Tianhang, hlavní lékař nemocnice Shanghai Changhai, a Dr. Yu Hua z Guangzhou University jsou spoluprvními autory tohoto článku. Výzkumná práce byla podporována Národní nadací přírodních věd Číny, Národním klíčovým výzkumným a vývojovým programem a Programem základního výzkumu mládeže Čínské akademie věd. Tato výzkumná práce byla podporována platformou Molecular Cell Center of Excellence pro technologickou platformu buněčné biologie, technologickou platformou molekulární biologie a technologickou platformou pro experimenty na zvířatech.
