Doména je oblast (modul) mající specifickou strukturu a nezávislou funkci v biologické makromolekule (hlavně označované jako protein).
Bromodomény (BD) jsou proteinové domény sestávající z přibližně 110 aminokyselinových zbytků, které rozpoznávají acetylaci ocasu histonů (hlavní proteinová složka chromatinu, které společně tvoří nukleosomovou strukturu s DNA). Zbytek, který se na něj specificky váže. Acetylace histonů je předpokladem pro aktivaci genové transkripce a exprese. Proto mohou proteiny bromodomény řídit transkripci a hrát důležitou roli v epigenetice v roli „čtečky“.
Bromodoména (BD) byla pojmenována pro svůj počáteční objev v genu Drosophila Brahma / brm a nebyla spojena s chemickým prvkem brom. BD je konzervovaná proteinová sekvence nalezená ve všech eukaryotech. Lidský proteom obsahuje celkem 61 BD distribuovaných mezi 46 proteinů.
BD má dobrý vazebný potenciál pro malé molekuly a experimentální provozuschopnost a existuje velké množství důkazů, že dysfunkce BD proteinu je spojena s různými rakovinami, zánětlivými onemocněními, virovými infekcemi a podobně. V tuzemsku i v zahraničí bylo dosaženo velkého úspěchu při objevování inhibitorů BD s malou molekulou (BDi) s dobrými vlastnostmi léčiva (jako je permeabilita buněk). Tyto malé molekuly blokují vazbu BD na buněčné cíle. Včasný objev BDi byl založen na fenotypovém screeningu založeném na buňkách a v současné době se více zaměřoval na metody detekce ligandů založené na fragmentech.
Z chemického a strukturálního hlediska jsou léčiva BDi atraktivní. Nejméně 24 BDi vstoupilo do klinických studií pro indikace, jako je rakovina, diabetes typu 2, kardiovaskulární onemocnění a choroba koronárních tepen, a toto pole se objevilo také v posledních deseti letech. Většina léků se dostane do raného klinického stádia na domácím trhu. Na trhu takové drogy neexistují. Pro domácí inovativní společnosti zabývající se vývojem drog je bromová doména (BD) ideálním cílem pro inovativní nasazení drog.
BET je velmi důležitá třída v BD, která se označuje jako bromodoména a terminální extradoména. Je charakterizován dvěma konzervovanými bromodoménymi (BDI a BDII) na N-konci a ET (extraterminální) doménou na C-konci. Rodina se skládá ze čtyř členů, BRD2, BRD3, BRD4 a BRDT. V raných stádiích buněčného výzkumu prokázaly inhibitory BET (BETi) hluboké biologické účinky.
Vzhledem k preklinické aktivitě BETi a jejím spojením s klíčovými regulačními sítěmi pro transkripci rakoviny bylo provedeno několik klinických studií zaměřených na indikace rakoviny. Obři včetně MSD, GSK, BMS, Roche, Bayer, AZ atd. Se začali rozvrhovat. Viz tabulka níže.
BETi v klinickém stádiu je napodobeninou acetylovaného lysinu a heterocyklický skelet ve struktuře zabírá kapsu BD. Mnoho kandidátů na léčiva obsahuje struktury podobné azaindolu / diazepinu, včetně MK-8628 nebo OTX-015 (Merck a Oncoethix), CPI-0610 (ConstellationPharma), GSK525762 (GSK) a RO6870810 (Roche), zatímco jiné sloučeniny rozmanitá struktura. Nová generace BETi selektivně zacílí na BDI nebo BDII a je lépe tolerována.
BDII bromodoména je vysoce konzervativní mezi členy rodiny BET (> 70% homologie). Reprezentativní selektivní BETi je Abbottův ABBV-744, což je inhibitor BDII druhé generace se selektivitou. Ve srovnání s první generací BETi se zlepšenou biologickou dostupností a tolerancí je v současné době ve studiích fáze I solidních nádorů a rakoviny krve. Předklinické studie ukázaly, že ABBV-744 je účinný v dávkách výrazně nižších než MTD, zatímco neselektivní BETi je účinný v dávkách blízkých MTD.
BPI-23314 je silný, vysoce selektivní BETi s malou molekulou schválený pro klinická hodnocení maligních hematologických nádorů (AML, NHL a MM) počátkem tohoto roku.
Ve fázi I klinické (n = 64) s CPI-0610 pro relapsující nebo refrakterní lymfom byly nejčastějšími TEAE trombocytopenie, únava, nevolnost, ztráta chuti k jídlu a anémie. Trombocytopenie je však reverzibilní a nemá kumulativní účinek. Pět pacientů dosáhlo OR, včetně 2 CR a 3 PR, a 5 pacientů mělo prodlouženou SD (> 6 měsíců), což naznačuje, že CPI-0610 je dobře tolerován a klinicky aktivní v pokročilém lymfomu.
BETi může blokovat produkci cytokinů makrofágy a reverzní septický šok u myší. Další studie uváděly rozsáhlou protizánětlivou aktivitu různých BETis. Kromě zánětlivých chorob BETi také zvrací srdeční poškození u srdečních selhání u myší regulováním procesů transkripce kardiomyocytů, a má tedy potenciál pro široké použití u zánětlivých onemocnění.
Apabetalone (také známý jako RVX-208 / RVX-000222) byl vyvinut společností Resverlogix, Kanada. V roce 2017 zvýšila společnost Hai Purui svou investici do Resverlogixu přibližně o 460 milionů RMB a získala výhradní licenční práva na svůj patentovaný produkt RVX-208 v Číně, Hongkongu, Macau a Tchaj-wanu.
Lék v současné době prochází klinickými studiemi fáze III u pacientů s diabetem 2. typu, u nichž je vysoké riziko kardiovaskulárního onemocnění, přičemž primárním koncovým bodem je snížení závažných kardiovaskulárních nežádoucích účinků.
Ve fázi II snižuje RVX-208 hojnost různých vaskulárních zánětlivých mediátorů v plazmě pacientů s kardiovaskulárním onemocněním, včetně adhezních molekul, cytokinů a metaloproteináz, čímž potenciálně snižuje riziko kardiovaskulárních onemocnění.
Předklinické a rané klinické studie ukázaly, že RVX-208 má příznivý účinek na hladiny apolipoproteinu a HDL, metabolismus glukózy, transport cholesterolu, vaskulární zánět, koagulaci a kaskády komplementu. Ačkoli jiné BETi mají také některé stejné farmakologické účinky, rozmanitost účinku RVX-208 nebyla pozorována u jiných BETi. Naproti tomu RVX-208 má nejmenší dopad na jiné klíčové transkripční sítě zaměřené na BETi.
Vzhledem k úzké souvislosti s onemocněním jsou nejslibnějšími ne-BETBD cíly transkripční koaktivátory CREBBP a EP300. Asociace CREBBP a EP300 s rakovinou a jinými nemocemi byla prokázána experimenty na genetice myší a experimentech s lidským nádorem.
Selektivní inhibice bromodomén CREBBP a EP300 vede k omezeným transkripčním a antiproliferačním účinkům. Tato nižší aktivita CREBBP a EP300BDi ve srovnání s BETi může být ve skutečnosti prospěšná pro klinický vývoj, což přispívá ke zvýšené toleranci a definitivní identifikaci pacienta. Skupina přispívá k účinnosti v rané klinické praxi. CellCentric zahájil klinické studie fáze I / IIa, aby studoval roli CCS1477 v metastatickém karcinomu prostaty a dalších solidních nádorech, čímž se CREBBPEP300 stal druhým klinicky přístupným cílem BD. Selektivita CCS1477 pro CREBBP a EP300 je 170krát vyšší než u BRD4.
V literatuře bylo uvedeno, že některé inhibitory kinázy mají také doménu BD.
LY294002 je selektivní a reverzibilní inhibitor PI3K (IC50 500 nM ~ 973 nM), zatímco inhibuje BRD2, BRD3 a BRD4 domény BET proteinu (IC50 1 až 2 uM).
Proléčivo SF1126 LY294002 bylo použito v klinických studiích fáze I a farmakologické experimenty ukázaly, že snížil fosfo-S6 kinázu a snížil nádory. Klinické studie zkoumají použití jedné dávky SF1126 u různých solidních nádorů. Kromě toho je inhibitor více kináz sorafenib účinný v kombinaci s SF1126 v předklinickém zvířecím modelu hepatocelulárního karcinomu, což podporuje plánovanou klinickou studii fáze II.
