Je stále jasnější, že chronický zánět zvyšuje riziko vzniku rakoviny a podporuje progresi nádoru a metastázy. Chronické zánětlivé onemocnění střev je definovaným rizikovým faktorem pro typ kolorektálního karcinomu (CRC) známého jako kolitis-associated cancer (CAC). Zejména pacienti s dlouhotrvající ulcerózní kolitidou (UC) jsou vystaveni vyššímu riziku rozvoje CRC s prevalencí až 20 % během 30 let od vzniku UC. Zánětlivé onemocnění střev je charakterizováno aberantní produkcí prozánětlivých cytokinů a masivní infiltrací imunitních buněk, což podporuje rozvoj a progresi malignity.
Nedávno výzkumníci z First Affiliated Hospital of Ningbo University publikovali článek s názvem „Jaderná translokace thioredoxinu-1 podporuje rozvoj kolorektálního karcinomu prostřednictvím modulace signální osy IL-6/STAT3 prostřednictvím interakce se STAT3“ v Theranostics . modulace signalizační osy IL-6/STAT3 prostřednictvím interakce s STAT3“ v časopise Theranostics, který poskytuje nové poznatky o mechanismu aktivace STAT3 spouštěné IL-6-a identifikuje jadernou translokaci Trx{{9} } jako potenciální terapeutický cíl pro léčbu CRC a CAC jako potenciální terapeutický cíl.
Thioredoxin 1 (Trx-1) je malý redox protein lokalizovaný primárně v cytoplazmě. Jeho exprese je zvýšena u několika rakovin včetně kolorektálního karcinomu (CRC). Role translokace Trx-1 do jádra u rakoviny však není známa. V této studii jsme zkoumali roli jaderné translokace Trx-1 při rozvoji kolorektálního karcinomu.
Western blot a imunofluorescence byly použity k detekci exprese Trx{0}} a STAT3. Koimunoprecipitace byla použita k analýze endogenních interakcí Trx-1, STAT3 a jaderného mucinu 1 v buňkách CRC. Imunohistochemická analýza jaderného barvení Trx-1 a pSTAT3 v lidských tkáních kolorektálního karcinomu. Ke studiu protinádorových účinků Trx-1 inhibitoru PX-12 byl použit model AOM/DSS-indukovaného myšího karcinomu spojeného s kolitidou (CAC). Knock-in myši s Txn1 (KK81-82EE) mutací byly vytvořeny technologií CRISPR/Cas9 a CAC byl indukován u knock-in myší a myší divokého typu.
IL-6 indukoval jadernou translokaci Trx-1 a inhibice této translokace zvrátila IL-6-indukované metastázy, invazi a metastázy z epiteliálních do mezenchymálních buněk. Bylo zjištěno, že jaderný mucin 1 specificky zprostředkovává il -6-indukovanou translokaci komplexu Trx-1-pSTAT3 do jádra. Exprese nukleárního Trx-1 byla úzce spojena s metastázami do lymfatických uzlin a vzdálenými metastázami u lidského kolorektálního karcinomu. Kromě toho jaderné barvení Trx-1 významně a pozitivně korelovalo s jaderným barvením pSTAT3 v lidských tkáních kolorektálního karcinomu.
PX-12, inhibitor Trx-1, významně narušil aktivaci STAT3 a inhiboval vývoj CAC indukovaného AOM/dss u myší. Kromě toho byla u myší Txn1(KK81-82EE) potlačena exprese jaderného Trx-1 indukovaná AOM/dss, čímž byla inhibována aktivace STAT3 a progrese rakoviny.
Trx-1 Inhibitor PX-12 inhibuje progresi tumorogeneze spojené s kolitidou u myšího modelu kolorektálního karcinomu spojeného s kolitidou (CAC)
Obrázek z: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37771783/
Závěrem lze říci, že výsledky této studie naznačují, že jaderná translokace Trx-1 hraje klíčovou roli ve vývoji CRC prostřednictvím aktivace signální dráhy IL-6-STAT3. Výzkumníci konkrétně prokázali, že tato translokace je nutná pro il -6-indukované EMT a metastázy CRC. Kromě toho výzkumníci zjistili, že Trx-1 a STAT3 tvoří funkční komplex s proteinem jaderného vlákna 1, který se translokuje do jádra a tím podporuje progresi CRC.
Interakce mezi Trx-1 a STAT3 tedy představuje nový klíčový mechanismus řídící signalizaci IL-6 a rozvoj a metastázy CRC. Výsledky této studie poskytují důležité poznatky o mechanismu, kterým il -6 spouští aktivaci STAT3, a identifikují jadernou translokaci Trx-1 jako potenciální terapeutický cíl pro léčbu CRC a CAC.
