Průvodce: Tongyi Pharmaceutical's Global First - v - třída bispecific ligand konjugát (BI - xdc)
Nedávno první bispecifický konjugát s drogami s malou molekulou Tongyi Pharmaceutical, CBP - 1008 (RICO - V), obdržel schválení od čínské NMPA k zahájení klinické studie fáze III pro platinum rezistentní ovariánskou rakovinu (proc).
Jak bylo uvedeno, tento plně chemicky syntetizovaný bispecifický konjugát ligandu (BI - XDC) má molekulovou hmotnost přibližně 1/50 hmotnosti tradičních léků ADC a nabízí jedinečné výhody v CMC (chemie, výroba a kontrola) a náklady na léčbu. Schválení RICO - V pro registrační pokus fáze III znamená významný krok k tomu, aby se stal prvním BI -}}}}- XDC, což slibuje novou terapeutickou možnost pro pacienty s rakovinou vaječníků.
Nová terapie překonává „král gynekologických rakovin“
Rakovina vaječníků se řadí na první místo v úmrtnosti mezi gynekologickými malignitami a získává ji název „krále gynekologických rakovin“. Často se nazývá „tichý vrah“ kvůli nedostatku specifických časných příznaků, je často diagnostikován v pokročilém stádiu.
Podle statistik roku 2024 z čínského národního rakovinného centra existuje přibližně 61 100 nových případů rakoviny vaječníků a 32 600 úmrtí ročně v Číně, přibližně 70% pacientů diagnostikovaných v pokročilém stádiu. Současná standardní léčba zahrnuje chirurgii v kombinaci s chemoterapií založenou na Platinum - cílenou udržovací terapii, ale většina pacientů se relapsuje a rozvíjí rezistenci na platinu. Platinum - odolná rakovina vaječníků (Proc) má špatnou prognózu a extrémně omezené možnosti léčby.
Zatímco některé inovativní léky byly nedávno schváleny -, jako je například Abbvie's FR ADC Drug Elahere® (Sacituzumab govitecan - hziy) - Nespokojená potřeba léčby pacientů zůstává.
CBP - 1008 přináší naději na toto dilema. Vyvinuto na základě proprietární platformy Bi-XDC na základě Tongyi Pharmaceutical, je to první bispecifický ligandový konjugát na světě, současně zacílí na receptory FR a TRPV6 exprimované na nádorových buněčných membránách.
Klinické údaje zveřejněné farmaceutickým farmaceutickým společností Tongyi vykazují významnou účinnost CBP - 1008 u pacientů s Proc, kteří dostali 1 - 3 předchozí linie léčby. Střední celkové přežití (MOS) dosáhlo 19,4 měsíců (n =163), což překonalo historické údaje pro chemoterapii s jedním agentem (méně než nebo rovna 3 linii Proc) v 10,9-13,9 měsících a sacituzumab govitecan-hziy v 15,6-16,5 měsíce.
Pokud jde o bezpečnost, většina nežádoucích účinků (AES) je mírná až střední. Na rozdíl od jiných protilátek - léčiva konjugátů (ADC) s použitím monomethyl auristatin E (MMAE) jako užitečného zatížení, Rico - V nevykazuje žádnou významnou oční toxicitu nebo periferní neurotoxicitu, které jsou s takovými ADC běžnými.
Ve výrobě a dodávce má Rico - v, jako plně chemicky syntetizovaný malý bispecifický konjugát, molekulovou hmotnost asi 1/50 hmotnosti tradičních ADC. Jeho výhody v CMC - včetně jednoduché syntézy/přípravy, definované chemické struktury a snadné kontroly výrobních procesů a ukazatelů kvality - vede k výrazně nižší výrobní a léčebné náklady ve srovnání s léky ADC.
Schválení CBP -} 1008 pro registrační studii fáze III v Proc představuje zásadní krok k klinické aplikaci a potenciálně poskytuje nový léčebný přístup pro pacienty s rakovinou vaječníků rezistentní na platinu.
Bi - xdc: další - Generační konjugovaná hvězda
Tradiční cílená chemoterapeutická léčiva v klinické onkologii trpí nízkým cílením, vysokými vedlejšími účinky, snadným vývojem rezistence na léčivo a vysokou mírou recidivy. ADCS (protilátka - Konjugáty léčiva) Kombinují tradiční chemoterapeutická léčiva s rekombinantními monoklonálními protilátkami prostřednictvím linkerů a dávají chemoterapii léky s aktivním cílením pro přesnou léčbu rakoviny.
Adcs, jako velké - molekulové biologie, však čelí výzvám, jako jsou složité výrobní procesy, vysoké náklady na léčbu a suboptimální klinická bezpečnost.
Tongyi Pharmaceutical vyvinul novou technologii - Bispecific Ligand Conjugáts (BI - xdc) - průkopnický novou cestu při vývoji léčiv.
Molekula BI - XDC se skládá ze čtyř složek: ligand cílení receptoru 1, receptor ligandu B cílení 2, terapeutické užitečné zatížení a linkeru. Synergickou interakcí dvou ligandů s povrchovými receptory na cílových nádorových buňkách, Bi - XDC přesně poskytuje konjugované užitečné zatížení do konkrétních buněk.
Ve srovnání s tradičními ADC nabízejí BI -} XDC léky výhody, jako je širší pokrytí cíle, nižší toxicita a nižší náklady (umožňují plnou chemickou syntézu). Na jedné straně párování bispecifických ligandů zvyšuje cílovou specificitu a afinitu a transformuje dva nefunkční jednotlivé cíle na lékovou bispecifickou dvojici, což umožňuje cílení dříve nedepsatelných cílů. Na druhé straně, BI - XDC udržuje relativně malou molekulovou hmotnost (asi 1/50 hmotnosti ADC), což umožňuje rychlejší vychytávání a clearance buněčných z non - lézivních tkání, což významně zvyšuje účinnost a bezpečnost.
V současné době má Tongyi Pharmaceutical tři produkty BI - XDC v klinických stádiích: CBP - 1008, CBP-1018 a CBP-1019, pokrývající oblasti s vysokým potřebám, jako je rakovina vaječníků, rakovina prostaty a rakovina endometria.
Malé molekuly (např. Kyselina listová, biotin, kyselina mléčná, kyselina glycyrrhetinová) jsou snadno dostupné, náklady - efektivní, nízké - toxické, bez imunitního stresu a snadno charakterizovatelné a modifikovatelné, což je velmi využíváno jako cílené motieta v aktivních cílových léčivech.
Kyselina listová (FA), vysoký - afinitní ligand pro folátové receptory, lze snadno spojit s jinými ligandy, což z něj činí vynikající cíl. Receptory folátů jsou vysoce exprimovány v různých nádorových buňkách (mozek, prsa, děložníku, tlusté střevo, epiteliální, ledviny, plíce) a více než 90% buněk rakoviny vaječníků, s minimální expresí v normálních tkáních. Jejich ne - toxicita, stabilita a snadnost konjugace a charakterizace z nich činí populární cíl pro vývoj léčiva u rakoviny vaječníků a dalších nádorů.
Tři klinické - Průběžné produkty jsou všechny malé - molekuly fr bispecifických ligandových konjugátů.
CBP - 1008 Cíle folátového receptoru (FR) a přechodný receptor potenciál vanilloid 6 (Trpv6) s MMAE jako toxin, představující první BI -}}}}}. Nyní obdržel schválení NMPA pro registrační studii fáze III u rakoviny vaječníků rezistentních na platinu (Proc).
CBP - 1018 cíluje FR a PSMA s MMAE jako toxin. Předběžná účinnost byla pozorována u pacientů s MCRPC (Metastatická kastrace {- rakoviny prostaty), což dále ověřuje platformu Bi -. Data prezentovaná společností Tongyi Pharmaceutical na ASCO 2024 ukázala, že ve skupinách 0,14 mg/kg a vyšší dávky zažilo 52% pacientů pokles hladin PSA po jednom - agentuře CBP-1018. U 9 pacientů s měřitelnými lézemi dosáhla míra objektivní odezvy (ORR) a míra kontroly onemocnění (DCR) 33,3% (3/9) a 100% (9/9). Střední radiografické přežití bez progrese (RPF) u všech hodnotících pacientů s MCRPC bylo 9,2 měsíce. CBP-1018 také prokázala dobrou snášenlivost, bez maximální tolerované dávky (MTD). V současné době FDA schválila aplikaci I/II klinické studie pro CBP-1018 v kombinaci s novou endokrinní terapií (enzalutamid).
CBP - 1019 je další - generace bispecifického konjugovaného ligandu cílení FR a Trpv6, s inhibitorem topoisomerázy I (topoii): camptothecin derivativní dx - 8951. Dostala označení léčiva pro sirotek od amerického FDA pro tři indikace (rakovina pankreatu, rakovina jícnu a rakovina plic s malými buňkami) a rychlé označení pro opakující se rakovinu endometria (EC) u pacientů, kteří dostali alespoň jednu předchozí linii chemoterapie na bázi platiny.
Klinické údaje předběžné fáze I/II ukázaly, že u 10 pacientů s pokročilým/metastatickým EC léčeným CBP - 1019 při 3,0 mg/kg nebo 4,0 mg/kg, CBP - 1019 vykazoval vynikající efektivitu bez ohledu na stav FR/Trpv6. Při úrovni dávky 3,0 mg/kg (potenciální doporučená dávka fáze II, RP2D), 7 z 9 pacientů s pokročilým/metastatickým EC mělo alespoň jedno posouzení nádoru po léčbě, což bylo dosaženo ORR 42,9% a DCR 100%. CBP-1019 také vykazoval dobrou bezpečnost a snášenlivost, bez pozorovaných typických nežádoucích účinků souvisejících s užitečným zatížením TOPOII, jako je intersticiální plicní onemocnění (ILD), stomatitida nebo oční toxicita.
Zejména platforma Bi - může teoreticky poskytovat různá užitečná zatížení, včetně malých - molekul toxinů, protaců, radioisotopů, fotodynamických terapeutických látek, imunomodulátorů, NK buněk a T buněk. V současné době je Coherent Biopharma rozložena řezání - okrajových směrů, jako je protac bi - xdc a Radioligand BI - XDC, čímž se rozšířila technologie bispecifického cílení na širší terapeutická pole. Tyto terapie jsou však stále v předklinické fázi a jejich bezpečnost a účinnost je třeba ověřit.
Nedávno první bispecifický konjugát s drogami s malou molekulou Tongyi Pharmaceutical, CBP - 1008 (RICO - V), obdržel schválení od čínské NMPA k zahájení klinické studie fáze III pro platinum rezistentní ovariánskou rakovinu (proc).
Jak bylo uvedeno, tento plně chemicky syntetizovaný bispecifický konjugát ligandu (BI - XDC) má molekulovou hmotnost přibližně 1/50 hmotnosti tradičních léků ADC a nabízí jedinečné výhody v CMC (chemie, výroba a kontrola) a náklady na léčbu. Schválení RICO - V pro registrační pokus fáze III znamená významný krok k tomu, aby se stal prvním BI -}}}}- XDC, což slibuje novou terapeutickou možnost pro pacienty s rakovinou vaječníků.
Nová terapie překonává „král gynekologických rakovin“
Rakovina vaječníků se řadí na první místo v úmrtnosti mezi gynekologickými malignitami a získává ji název „krále gynekologických rakovin“. Často se nazývá „tichý vrah“ kvůli nedostatku specifických časných příznaků, je často diagnostikován v pokročilém stádiu.
Podle statistik roku 2024 z čínského národního rakovinného centra existuje přibližně 61 100 nových případů rakoviny vaječníků a 32 600 úmrtí ročně v Číně, přibližně 70% pacientů diagnostikovaných v pokročilém stádiu. Současná standardní léčba zahrnuje chirurgii v kombinaci s chemoterapií založenou na Platinum - cílenou udržovací terapii, ale většina pacientů se relapsuje a rozvíjí rezistenci na platinu. Platinum - odolná rakovina vaječníků (Proc) má špatnou prognózu a extrémně omezené možnosti léčby.
Zatímco některé inovativní léky byly nedávno schváleny -, jako je například Abbvie's FR ADC Drug Elahere® (Sacituzumab govitecan - hziy) - Nespokojená potřeba léčby pacientů zůstává.
CBP - 1008 přináší naději na toto dilema. Vyvinuto na základě proprietární platformy Bi-XDC na základě Tongyi Pharmaceutical, je to první bispecifický ligandový konjugát na světě, současně zacílí na receptory FR a TRPV6 exprimované na nádorových buněčných membránách.
Klinické údaje zveřejněné farmaceutickým farmaceutickým společností Tongyi vykazují významnou účinnost CBP - 1008 u pacientů s Proc, kteří dostali 1 - 3 předchozí linie léčby. Střední celkové přežití (MOS) dosáhlo 19,4 měsíců (n =163), což překonalo historické údaje pro chemoterapii s jedním agentem (méně než nebo rovna 3 linii Proc) v 10,9-13,9 měsících a sacituzumab govitecan-hziy v 15,6-16,5 měsíce.
Pokud jde o bezpečnost, většina nežádoucích účinků (AES) je mírná až střední. Na rozdíl od jiných protilátek - léčiva konjugátů (ADC) s použitím monomethyl auristatin E (MMAE) jako užitečného zatížení, Rico - V nevykazuje žádnou významnou oční toxicitu nebo periferní neurotoxicitu, které jsou s takovými ADC běžnými.
Ve výrobě a dodávce má Rico - v, jako plně chemicky syntetizovaný malý bispecifický konjugát, molekulovou hmotnost asi 1/50 hmotnosti tradičních ADC. Jeho výhody v CMC - včetně jednoduché syntézy/přípravy, definované chemické struktury a snadné kontroly výrobních procesů a ukazatelů kvality - vede k výrazně nižší výrobní a léčebné náklady ve srovnání s léky ADC.
Schválení CBP -} 1008 pro registrační studii fáze III v Proc představuje zásadní krok k klinické aplikaci a potenciálně poskytuje nový léčebný přístup pro pacienty s rakovinou vaječníků rezistentní na platinu.
Bi - xdc: další - Generační konjugovaná hvězda
Tradiční cílená chemoterapeutická léčiva v klinické onkologii trpí nízkým cílením, vysokými vedlejšími účinky, snadným vývojem rezistence na léčivo a vysokou mírou recidivy. ADCS (protilátka - Konjugáty léčiva) Kombinují tradiční chemoterapeutická léčiva s rekombinantními monoklonálními protilátkami prostřednictvím linkerů a dávají chemoterapii léky s aktivním cílením pro přesnou léčbu rakoviny.
Adcs, jako velké - molekulové biologie, však čelí výzvám, jako jsou složité výrobní procesy, vysoké náklady na léčbu a suboptimální klinická bezpečnost.
Tongyi Pharmaceutical vyvinul novou technologii - Bispecific Ligand Conjugáts (BI - xdc) - průkopnický novou cestu při vývoji léčiv.
Molekula BI - XDC se skládá ze čtyř složek: ligand cílení receptoru 1, receptor ligandu B cílení 2, terapeutické užitečné zatížení a linkeru. Synergickou interakcí dvou ligandů s povrchovými receptory na cílových nádorových buňkách, Bi - XDC přesně poskytuje konjugované užitečné zatížení do konkrétních buněk.
Ve srovnání s tradičními ADC nabízejí BI -} XDC léky výhody, jako je širší pokrytí cíle, nižší toxicita a nižší náklady (umožňují plnou chemickou syntézu). Na jedné straně párování bispecifických ligandů zvyšuje cílovou specificitu a afinitu a transformuje dva nefunkční jednotlivé cíle na lékovou bispecifickou dvojici, což umožňuje cílení dříve nedepsatelných cílů. Na druhé straně, BI - XDC udržuje relativně malou molekulovou hmotnost (asi 1/50 hmotnosti ADC), což umožňuje rychlejší vychytávání a clearance buněčných z non - lézivních tkání, což významně zvyšuje účinnost a bezpečnost.
V současné době má Tongyi Pharmaceutical tři produkty BI - XDC v klinických stádiích: CBP - 1008, CBP-1018 a CBP-1019, pokrývající oblasti s vysokým potřebám, jako je rakovina vaječníků, rakovina prostaty a rakovina endometria.
Malé molekuly (např. Kyselina listová, biotin, kyselina mléčná, kyselina glycyrrhetinová) jsou snadno dostupné, náklady - efektivní, nízké - toxické, bez imunitního stresu a snadno charakterizovatelné a modifikovatelné, což je velmi využíváno jako cílené motieta v aktivních cílových léčivech.
Kyselina listová (FA), vysoký - afinitní ligand pro folátové receptory, lze snadno spojit s jinými ligandy, což z něj činí vynikající cíl. Receptory folátů jsou vysoce exprimovány v různých nádorových buňkách (mozek, prsa, děložníku, tlusté střevo, epiteliální, ledviny, plíce) a více než 90% buněk rakoviny vaječníků, s minimální expresí v normálních tkáních. Jejich ne - toxicita, stabilita a snadnost konjugace a charakterizace z nich činí populární cíl pro vývoj léčiva u rakoviny vaječníků a dalších nádorů.
Tři klinické - Průběžné produkty jsou všechny malé - molekuly fr bispecifických ligandových konjugátů.
CBP - 1008 Cíle folátového receptoru (FR) a přechodný receptor potenciál vanilloid 6 (Trpv6) s MMAE jako toxin, představující první BI -}}}}}. Nyní obdržel schválení NMPA pro registrační studii fáze III u rakoviny vaječníků rezistentních na platinu (Proc).
CBP - 1018 cíluje FR a PSMA s MMAE jako toxin. Předběžná účinnost byla pozorována u pacientů s MCRPC (Metastatická kastrace {- rakoviny prostaty), což dále ověřuje platformu Bi -. Data prezentovaná společností Tongyi Pharmaceutical na ASCO 2024 ukázala, že ve skupinách 0,14 mg/kg a vyšší dávky zažilo 52% pacientů pokles hladin PSA po jednom - agentuře CBP-1018. U 9 pacientů s měřitelnými lézemi dosáhla míra objektivní odezvy (ORR) a míra kontroly onemocnění (DCR) 33,3% (3/9) a 100% (9/9). Střední radiografické přežití bez progrese (RPF) u všech hodnotících pacientů s MCRPC bylo 9,2 měsíce. CBP-1018 také prokázala dobrou snášenlivost, bez maximální tolerované dávky (MTD). V současné době FDA schválila aplikaci I/II klinické studie pro CBP-1018 v kombinaci s novou endokrinní terapií (enzalutamid).
CBP - 1019 je další - generace bispecifického konjugovaného ligandu cílení FR a Trpv6, s inhibitorem topoisomerázy I (topoii): camptothecin derivativní dx - 8951. Dostala označení léčiva pro sirotek od amerického FDA pro tři indikace (rakovina pankreatu, rakovina jícnu a rakovina plic s malými buňkami) a rychlé označení pro opakující se rakovinu endometria (EC) u pacientů, kteří dostali alespoň jednu předchozí linii chemoterapie na bázi platiny.
Klinické údaje předběžné fáze I/II ukázaly, že u 10 pacientů s pokročilým/metastatickým EC léčeným CBP - 1019 při 3,0 mg/kg nebo 4,0 mg/kg, CBP - 1019 vykazoval vynikající efektivitu bez ohledu na stav FR/Trpv6. Při úrovni dávky 3,0 mg/kg (potenciální doporučená dávka fáze II, RP2D), 7 z 9 pacientů s pokročilým/metastatickým EC mělo alespoň jedno posouzení nádoru po léčbě, což bylo dosaženo ORR 42,9% a DCR 100%. CBP-1019 také vykazoval dobrou bezpečnost a snášenlivost, bez pozorovaných typických nežádoucích účinků souvisejících s užitečným zatížením TOPOII, jako je intersticiální plicní onemocnění (ILD), stomatitida nebo oční toxicita.
Zejména platforma Bi - může teoreticky poskytovat různá užitečná zatížení, včetně malých - molekul toxinů, protaců, radioisotopů, fotodynamických terapeutických látek, imunomodulátorů, NK buněk a T buněk. V současné době je Coherent Biopharma rozložena řezání - okrajových směrů, jako je protac bi - xdc a Radioligand BI - XDC, čímž se rozšířila technologie bispecifického cílení na širší terapeutická pole. Tyto terapie jsou však stále v předklinické fázi a jejich bezpečnost a účinnost je třeba ověřit.
Závěr
Tongyi Pharmaceutical propagoval technologickou platformu Bi - XDC s prvním novým lékem CBP - 1008, schváleným pro klinické studie fáze III. První - však v třídě - inovativní léky nesou rizika i příležitosti; Každý krok při uvedení nového mechanismu léčiva na trh čelí riziku selhání. Pokud CBP-1008 uspěje ve fázi III, poskytne průlomovou léčbu pro pacienty s rakovinou vaječníků rezistentních na platinu a založí to Tongyi léčiv jako vůdce v této oblasti.
Referenční zdroje:
1. https://mp.weixin.qq.com/s/nlwlgf_laomf29cxbkescw
2. https://mp.weixin.qq.com/s/xyc8udeew5lfsq29z1w_fw
2. https://mp.weixin.qq.com/s/xyc8udeew5lfsq29z1w_fw
3. https://mp.weixin.qq.com/s/qw6l3dldeufjqvqyg9l_ra
