Nedávno výzkumníci z Utrecht University Medical Center publikovali výzkumnou práci v Nature Nature Cardiovascular Research s názvem: Terapeutická účinnost obnovy PKP2 zprostředkované AAV u arytmogenní kardiomyopatie.
Studie využívající genovou terapii PKP2 přenášenou adeno-asociovaným virem (AAV) pokládá základy genové terapie arytmogenní kardiomyopatie (ACM), dědičné srdeční choroby, která bude testována v mnoha klinických studiích v USA v roce 2024.
Arytmogenní kardiomyopatie (ACM) jsou obvykle způsobeny mutacemi v genech souvisejících s desmozomem, které jsou zodpovědné za spojování sousedních kardiomyocytů; nejenže poskytují strukturální konektivitu, ale také zajišťují, že se kardiomyocyty stahují synchronně, což umožňuje srdci koordinovaně pumpovat.
Nejběžnější formou arytmogenní kardiomyopatie (ACM) je mutace v genu PKP2, který kóduje protein plakofilin-2, důležitou složku můstkových zrn. Pacienti s mutacemi v tomto genu mají obvykle v kardiomyocytech nízké hladiny proteinu plakophilin-2, což vede k oslabeným spojením mezi kardiomyocyty, což jim ztěžuje synchronní práci a vede k rozvoji arytmií.
Proto výzkumný tým zvažoval vývoj genových terapií zaměřených na mutace v genu PKP2 k léčbě arytmogenní kardiomyopatie (ACM) v jeho kořenech. Zavedení správného genu PKP2 do postižených kardiomyocytů má potenciál obnovit protein plakofilin-2 na normální hladiny, a tím posílit přemosťující granule a snížit arytmie u těchto pacientů.
Pomocí několika laboratorních modelů arytmogenní kardiomyopatie (ACM) tým prokázal, že dodání správného genu PKP2 do lidských kardiomyocytů pocházejících z kmenových buněk obnovilo hladiny plakofilinu-2 a také zlepšilo jejich transdukci sodíku, což je důležité pro kontraktilitu kardiomyocyty.
Dále tým potvrdil zlepšený účinek terapie na kontraktilitu myokardu u laboratorně kultivovaných umělých lidských kardiomyocytů. Nakonec tým dále potvrdil účinky genové terapie PKP2 na myším modelu arytmogenní kardiomyopatie (ACM), který úspěšně zlepšil obnovu přemosťujících částic a srdeční funkce na myším modelu.
Po povzbuzení pokroku v preklinických studiích je dalším krokem prozkoumání klinického terapeutického potenciálu tohoto přístupu genové terapie u pacientů s arytmogenní kardiomyopatií (ACM), kteří jsou nositeli mutací v genu PKP2.
Eirini Kyriakopoulou, první autorka článku, uvedla, že tři společnosti ve Spojených státech oznámily, že příští rok zahájí klinické studie, aby otestovaly účinnost této genové terapie u pacientů. Jakmile arytmogenní kardiomyopatie (ACM) pokročila do bodu, kdy byla část srdečního svalu nahrazena tukovou tkání, není jisté, zda tento přístup dokáže zvrátit poškození srdečního svalu, které již existuje. Může však stačit k zabránění časné progrese onemocnění do závažnějšího stadia.
Přestože výsledky preklinických studií a nadcházejících klinických studií jsou velkým příslibem pro arytmogenní kardiomyopatii (ACM), skutečné uvedení této terapie na trh může být ještě několik let daleko. Kromě potvrzení jeho účinnosti u lidských pacientů musí být před klinickou aplikací řešeny a odstraněny jakékoli obavy týkající se bezpečnosti.
