V posledních letech čínská implementace systému držitele rozhodnutí o registraci také přímo povzbudila nové lékové inovace. Čínské biofarmaceutické inovace jsou v plném proudu a téměř 3000 biotechnologických společností se postupně posouvá k tomu, aby se staly „držiteli certifikátu B“ s nepřetržitou podporou projektů výzkumu a vývoje. Mah objednané cdmo (výzkum a vývoj plus produkce) se stalo neodolatelným trendem. Zakázková výroba MAH se pravděpodobně stane „dalším odbytištěm“ pro rychlý rozvoj čínského farmaceutického průmyslu!
Zde jsou některé důležité odkazy v procesu spolupráce mezi MAH a cdmo:
01 Bezpečnostní audit
Cdmo se nazývá „smluvní výzkumná a vývojová a výrobní organizace“ a je to také výzkumný a vývojový a výrobní podnik na objednávku léků. Ať už se jedná o výzkumnou a vývojovou laboratoř, výrobní závod nebo výrobní dílnu, „bezpečnost především“ a bezpečnost je záchranným lankem podniku. Mah by měl vždy klást bezpečnost na první místo při auditu podniků cdmo. Když držitel rozhodnutí o registraci provede audit, že v laboratoři výzkumu a vývoje cdmo existují potenciální bezpečnostní rizika, navrhne také, aby to nechal napravit. Koneckonců, bez bezpečnosti není žádný základ pro svěření. Jakmile dojde ke ztrátě údajů o výzkumu a vývoji kvůli bezpečnostním faktorům, jako je požár, budou „smyty“ i svěřené projekty výzkumu a vývoje a obrovské investice; Pokud mají výrobní závody a dílny podniků cdmo také závažná skrytá nebezpečí v oblasti bezpečnosti, ochrany životního prostředí a ochrany zdraví při práci (EHS), mohou být příslušnými národními úřady potrestány, což má za následek uzavření nebo dokonce bankrot. Držitel rozhodnutí o registraci také nebude schopen zajistit stabilní dodávky a podnik ztratí více než zisk.
02 Audit kvality
Audit kvality je klíčovým krokem k určení, zda MAH a cdmo spolupracují. Mah a cdmo mají tři stavy schopností. Za prvé, MAH a cdmo jsou silné. Systémy obou stran jsou zdravé a kombinace silného a silného je největší zárukou kvality drog; Za druhé, MAH je silný a cdmo je slabý. Například některé velké podniky s certifikátem pověřují výzkumné a vývojové instituce vývojem nových produktů; Za třetí, MAH a cdmo jsou slabé, takže kvalita objednaných produktů je znepokojivá. Úroveň auditu kvality také plně odráží, zda MAH může dohlížet na úroveň cdmo.
První druh MAH je silný a cdmo je silný. Obě strany mohou hodně obchodovat a učit se jeden od druhého, ale rozhodnutí je nakonec na MAH. Držitel rozhodnutí o registraci je koneckonců první osobou odpovědnou za nehody výrobků; Za druhé, MAH je silný a cdmo je slabý. Držitel rozhodnutí o registraci může plně najít problémy prostřednictvím auditu, buď ne toto cdmo, nebo mu pomoci zlepšit jeho úroveň, aby dosáhl kontrolovatelné svěřené kvality produktu; Třetí typ slabosti držitele rozhodnutí o registraci a slabosti cdmo může vyzvat kompetentní třetí strany ke zlepšení úrovně dohledu držitele rozhodnutí o registraci a úrovně implementace svěřeného systému kvality cdmo.
V září 2021 vydala FDA také varovný dopis místnímu podniku kvůli nepříznivému dohledu nad cdmo. V polovině dubna provedla FDA inspekci kruhové laboratoře a zjistila, že v ní chybí odpovídající dohled a postupy pro řízení cdmo pro výrobu, balení a distribuci léků. cdmo podle potřeby nezkontrolovalo záznamy o výrobě šarží pro propuštění každé šarže hotových výrobků a také změnilo etikety léčivých přípravků stahovaných z důvodu vyřizování stížností spotřebitelů. Varovný dopis FDA připomněl kruhové laboratoři „nedostatečný dohled“ nad cdmo, měli by být „v konečném důsledku odpovědní za činnosti cGMP, které provádějí“.
03 Schopnost výzkumu a vývoje a přizpůsobení kapacit
Když držitel rozhodnutí o registraci spolupracuje s cdmo, často se stává, že toto cdmo má silnou schopnost výzkumu a vývoje vyvíjet takové produkty a má výhody oproti ostatním. Držitel rozhodnutí o registraci například přímo nakupuje produkty vyvíjeného potrubí cdmo nebo se cdmo specializuje na špičkový cíl nebo vyvíjí určitý druh léků na léčbu nemocí, které se přizpůsobí prodejnímu potrubí držitele rozhodnutí o registraci, nebo inovativní léky, já také léky, generické léky a další kategorie, stejně jako cdmo v mikrosférách, liposomech, nanokrystalech Stručně řečeno, schopnost výzkumu a vývoje a síla cdmo také určují hloubku a délku spolupráce mezi držitelem rozhodnutí o registraci a cdmo. "Bez diamantu si netroufám podniknout výzkum a vývoj porcelánu."
Dalším důvodem, proč MAH a cdmo mohou spolupracovat, je úplné sladění kapacity produktu a nákladové výhody. Cdmo musí mít výrobní dílnu (výrobní linku) pro výrobu tohoto produktu. Po vyhodnocení může být vyráběn v lince. Pokud se jedná o účinnou látku s vyšší úrovní OEB, je možné, že cdmo má odpovídající izolátor. Pokud přípravek nemůže být v řadě, jako je sterilní injekce nebo lyofilizační jehla, zda lze vyhodnotit použití sáčku na přípravu roztoku na jedno použití, dvou sad dílčích balicích zařízení atd. Pokud je výstup obzvláště velký nebo jsou odrůdy do budoucna intenzivně nakupováno, je také nutné vyhodnotit, zda má cdmo dostatečnou kapacitu pro MAH. Z hlediska dodávek pojištění, když MAH a cdmo podepíší dohodu o spolupráci ve výzkumu a vývoji, měli by v dohodě specifikovat, jak cdmo zaručí komerční kapacitu v budoucnu, například kolik kapacity slibuje uvolnit nebo kolik výrobních linek bude postavena tak, aby vyhovovala budoucím objemovým potřebám produktů držitele rozhodnutí o registraci. Samozřejmě, že v době, kdy je Čína placena národními fondy zdravotního pojištění, je jak dosáhnout nákladově efektivních cen také častým problémem, kterému budou muset MAH a cdmo čelit. Pouze rozšířením šarže a úsporou každého centu nákladů je možné soutěžit na trhu o největší konkurenční výhodu a také je možné přežít a smát se až do konce.
01 Pověřovací smlouva
Smlouva o výzkumu: když MAH na začátku spolupracuje s cdmo, často se jedná o vývoj nových produktů, takže prvním krokem je podepsání smlouvy o výzkumu na zakázku. Mah je nejkritičtější pouze tehdy, když plně audituje cdmo. Mah audit může mít buď auditorský tým obeznámený s kvalitou výzkumu a vývoje a kvalitou výroby, nebo přizvat k auditu třetí stranu. Systém kvality výzkumu a vývoje a integrita dat laboratoře výzkumu a vývoje cdmo jsou dva aspekty, na které se audit zaměřuje nejvíce. Kvalita produktů výzkumu a vývoje by měla být v souladu s příslušnými požadavky ichq10, od vývoje léků, transferu technologií, komerční výroby, vyřazení produktu ze seznamu, klinického souladu s GCP a řízením léčiv v klinických studiích, po nichž následuje GMP. Mezi prvky managementu kvality (PQS) patří systém monitorování výkonnosti procesů a kvality produktů, systém nápravy a prevence, systém řízení změn, přezkoumání managementu a posilovačem kvality je řízení rizik kvality a management znalostí. Smlouva o výzkumu zahrnuje především rozsah zadávaného výzkumu, práva a povinnosti obou stran, milníky pokroku výzkumu, akceptační kritéria a odpovídající zaplacené výdaje na výzkum a vývoj. Pokrok ve výzkumu a vývoji a kvalita nejsou v rozporu a měly by se vzájemně doplňovat. Pokrok bez kvality povede k neschválení projektu ze strany země a úspěch i prohra se zhroutí.
Dohoda o výrobě: když vývoj nového produktu dosáhne šarže validace procesu, spolupráce mezi držitelem rozhodnutí o registraci a cdmo dosáhla fáze komercializace. Smlouva o zakázkové výrobě obsahuje zejména název a specifikaci zakázkového produktu, práva a povinnosti obou stran, jednotkovou cenu zakázkového zpracování atd. Nejdůležitější je, zda kapacita cdmo dokáže splnit očekávaný roční růst MAH produkty poté, co byly schváleny k zařazení. Obě strany musí v tomto ohledu vést hlubokou diskusi. Cdmo bude mít také své vlastní nápady, které zajistí MAH základní roční produkci. Jednotková cena svěřeného zpracování musí být navázána na roční produkci, např. vstřikovacích produktů, výrobní dávka 100 000 a 10 000 se příliš nezdraží, Obě strany najdou přijatelnou rovnováhu mezi výrobní kapacitou a jednotkovou cenou. Kromě šarže validace procesu bude mít výrobní dohoda také předběžné pilotní testy, inženýrské šarže atd. a bude existovat dynamická dávková výroba, aby se splnila registrace a ověření výrobního místa. V tuto chvíli by měly obě strany zvážit, zda „zkombinovat dva v jednom“ s kontrolou dodržování GMP. Koneckonců, podle stávajících předpisů může být šarže dynamické kontroly po posouzení rizik prodána.
Dohoda o kvalitě: bude podepsána příslušná dohoda o kvalitě, ať už se jedná o zakázkový výzkum a vývoj nebo zakázkovou výrobu. Smlouva bude mít správu čísel verzí a v případě potřeby ji lze revidovat a upgradovat. Dohoda o kvalitě bude vyžadována při inspekci výrobní licence B a C, místa registrace a vývoje léčiv, místa registrace a výroby a inspekce dodržování GMP. Dejte si pozor, abyste neměli dvě verze smlouvy současně, ale lze poskytnout pouze aktuální platnou verzi. Dohodu o kvalitě lze vypracovat a revidovat s odkazem na pokyny pro dohodu o kvalitě pro zakázkovou výrobu léčiv (verze 2020) organizovanou Státním úřadem pro kontrolu potravin a léčiv v září 2020, která slouží k vedení a dohledu MAH a cdmo při plnění jejich povinnosti zajištění kvality léčiv. Dohoda o kvalitě podrobně specifikuje různé odpovědnosti držitele a správce za kvalitu. Držitel rozhodnutí o registraci nesvěří povinnosti a odpovědnosti, které může splnit pouze držitel rozhodnutí o registraci, cdmo prostřednictvím dohody o kvalitě. Cdmo znovu nesvěří výrobu, ale může znovu pověřit kontrolu, pokud neexistují žádné podmínky. Zaměření dohody o kvalitě: změny cdmo, odchylky, způsob řízení oos/oot a kdo činí konečné rozhodnutí; Zda je svěřená kontrola hotového výrobku (přípravku) svěřena výrobnímu podniku, musí mít všechny kontrolní podmínky; Zda musí držitel rozhodnutí o registraci vyslat pracovníky do továrny na dohled při uvádění výroby do provozu; Zda jsou procesy uvádění produktů z výroby a uvádění na trh v souladu a hladké.
02 Správa dokumentů
Mah je výrobní licence a nebo B a měl by být vytvořen systém řízení kvality držitele, především by měl být vytvořen systém řídících dokumentů podniku; Certifikační podnik je výrobcem léků a nejdůležitější je systém GMP. Zavádí strukturu dokumentů podobnou šesti systémům výroby FDA, zajištění kvality, kontroly kvality, skladování materiálu, zařízení a vybavení a štítků na balení. Kromě toho musí správce, kterého držitel pověřil obchodní komunikací a dohledem, také přidat odpovídající dokumenty; Certifikát B však nemá žádné podmínky výroby léčiva a v zásadě nemusí zakládat dokumenty SVP výrobce, ale odpovídající dokumenty řízení kvality certifikátu B je třeba zavést článek po článku s odkazem na kontrolní místa pro držitele licence na prodej léčiv ( Expoziční koncept); Pokud je certifikát B držitelem instituce VaV, musí mít certifikát B také vlastní systém řízení kvality VaV.
Cdmo zahrnuje svěřený výzkum a vývoj a svěřenou výrobu. Pověřená výroba odpovídá výrobní licenci C (svěřená výroba) a svěřený VaV odpovídá cro podnikání. Výzkum a vývoj inovativních léčiv obecně vyžaduje základní výzkum, výzkum tvorby léčiv, surovin nebo zásobních roztoků. Po provedení příprav je vyžadován farmaceutický výzkum CMC, farmakologický toxikologický výzkum, klinický výzkum a schválení pro uvedení na trh. V každé fázi je třeba vytvořit odpovídající dokumenty řízení kvality podle rozsahu výzkumu, jako je systém GLP pro pokusy na zvířatech, systém GCP pro klinické zkoušky a systém GMP od validace procesu po komerční výrobu. Mah musí být odpovědný za řízení celého životního cyklu léků, klinický a komerční marketing léků a zřízení GVP a GVP pro klinickou farmakovigilanci pro léčbu postmarketingových nežádoucích reakcí a stížností.
Následuje seznam dokumentů o výzkumu a vývoji systému farmaceutické jakosti a systému dokumentů GMP
Systém farmaceutické kvality výzkumu a vývoje: včetně dokumentů řízení procesů výzkumu a vývoje (SMP), které se používají ke standardizaci řízení projektů výzkumu a vývoje; Řízení provozu SMP, jako je standardizace personálu, dokumentů, QA, vybavení, materiálů, QC, počítačového systému, EHS a dalších obchodních modulů; SOP technologie provozu slouží ke standardizaci experimentálního provozu. Zahrnuje také záznamy a formuláře, jako jsou standardní účty, experimentální záznamy a experimentální zprávy. Nakonec se registrační šablona používá ke standardizaci psaní materiálů prohlášení CTD.
Dokumentový systém GMP (podnik na výrobu léčiv): lze jej rozdělit do tří úrovní. Dokumenty nejvyšší úrovně mohou zahrnovat příručku kvality, dokument vlastníka továrny, příručku farmakovigilance atd., dokumenty střední úrovně mohou zahrnovat manažerské standardy, technické normy, pracovní standardy a dokumenty nižší úrovně mohou být SOP a odpovídající záznamy. Mezi nimi je vyžadován dokument řídících dokumentů (včetně záznamů), včetně návrhu dokumentu, revize, schválení, reprodukce, vydání, školení, implementace, zrušení, revize, recyklace, zničení, uložení dokumentů, zálohování, půjčování a dalších činností, tzn. aby byla zajištěna sledovatelnost dokumentů.
02 Transfer technologií
Co je transfer technologií?
V čínských směrnicích GMP z roku 2010 (objem systému řízení kvality) se transfer technologie léků týká procesu přenosu znalostí, technologií a souvisejících produktů a procesů léků od strany výzkumu a vývoje nebo držitele k příjemci. V systému managementu jakosti ICH Q10 se transferem technologií rozumí přenos znalostí získaných při výzkumu a vývoji a výrobě produktů a procesů v rámci výrobních závodů a mezi nimi, čímž bylo dosaženo účelu výroby produktu. Tyto znalosti pokládají základ pro výrobní proces, strategii řízení, metodu validace procesu a neustálé zlepšování.
Mah a cdmo mohou mít několik forem přenosu technologií. Za prvé, samotný držitel rozhodnutí o registraci je výzkumnou a vývojovou institucí, což je v současné době podporováno státem a v této fázi je to nejvíce b-certifikát. Pokud jsou nové produkty vyvíjeny jejich vlastními výzkumnými a vývojovými institucemi, musí přenést technologii na výrobce cdmo. Za druhé, držitel rozhodnutí o registraci sám nemá ani výzkum a vývoj, ani výrobu. Takové podniky jsou často založeny jednotlivci nebo přeměněny z farmaceutických obchodních podniků a nefarmaceutického průmyslu. Výzkum a vývoj nových produktů je svěřen cro a výroba je svěřena cdmo. Tímto způsobem je potřeba přenést technologii cro společnosti do výrobního závodu cdmo. Za třetí, držitel rozhodnutí o registraci neprovádí výzkum a vývoj ani výrobu a výzkum a vývoj a výrobu nových produktů provádějí podniky cdmo. Tímto způsobem musí být transfer technologií v rámci cdmo prováděn výzkumnými a vývojovými institucemi a výrobci. Za čtvrté, samotný držitel rozhodnutí o registraci je certifikátem a existují také výzkumné a vývojové instituce. Certifikát mohou vypracovat instituce VaV interně a poté je interní technologie převedena do interního výrobního závodu a technologie interního výrobního závodu je převedena do výrobního závodu cdmo. Měly by existovat další formy přenosu technologií, které již nejsou vyčerpávající.
Transfer technologie obecně zahrnuje následující procesy transferu: za prvé, držitel rozhodnutí o registraci a cdmo podepíší dohodu o zachování důvěrnosti technologie; Obě strany sestaví projektový tým a formulují projektový plán; Porovnejte a vyhodnoťte rozdíl mezi výrobními podmínkami obou stran a zaveďte analýzu a kontrolu rizik; Převodce vydá technická data (včetně technického procesu a metody analýzy) a přijímající strana navrhne dokumenty, záznamy a schémata, jako jsou procesní postupy a normy kvality, které obě strany společně přezkoumají a schválí; Dále můžete potvrdit materiály potřebné pro převod, včetně auditu dodavatele, nákupu, zadání objednávky a konečného dodání materiálu; Dokončete převod analytických metod (včetně srovnání, částečného ověření / potvrzení, opětovné platnosti, vyjmutí atd.) před převodem procesu; Poté zadejte proces "re" vývoje, jako je test v malém měřítku, pilotní test, velká dávka, technická dávka atd.; Před validací procesu produktu je nutné potvrdit, zda zařízení a vybavení závodu, sterilizace, filtrace, aseptický proces (simulované plnění, těsnění atd.), počítačový systém atd. prošly validací a splňují podmínky validace procesu; Proveďte posouzení rizik u kolineárních produktů a v případě potřeby proveďte ověření čištění; Poslední důležitou částí je validace procesu, kontrola stability atd.; Mah a cdmo společně dokončují, kontrolují a schvalují všechna hodnocení a zprávy; Dokončete souhrnnou zprávu o transferu technologií a ukončete projekt transferu technologie.
01 Normální provoz systému
Po úspěšném technologickém transferu MAH a cdmo mohou nové produkty podléhat registračnímu ověření vývojového a výrobního místa národního úřadu, nebo provinční úřad propojený „dva v jednom“ může projít kontrolou dodržování GMP. MAH získá produkční licenci A nebo B, cdmo produkční licenci C a obě strany vstoupí do denního provozu produkční komise. Pro zajištění normálního a dobrého fungování systému managementu kvality obou stran je nutné řídit změny, odchylky, oos/oot a CAPA obou stran a neustále zlepšovat a zlepšovat úroveň managementu kvality obou stran.
Řízení změn: Držitel rozhodnutí o registraci je subjektem odpovědným za změnu a měl by komplexně vyhodnotit dopad změny na bezpečnost, účinnost a kontrolovatelnost kvality léčiv v souladu s příslušnými ustanoveními Národního úřadu. Držitel rozhodnutí o registraci i cdmo musí zavést postupy řízení změn. Míra rizika změn souvisejících se svěřenými produkty by měla být vyhodnocena držitelem rozhodnutí o registraci a cdmo musí být vyhodnocena držitelem rozhodnutí o registraci a písemně přezkoumána a schválena oběma stranami před implementací změny. Pokud musí být podána u provinčního úřadu nebo schválena CDE národního úřadu, držitel rozhodnutí o registraci předloží materiály žádosti o změnu studie po úplné změně studie v souladu s příslušnými zákony a předpisy, jako jsou technické pokyny pro studie změn uvedených chemických léků, tradiční čínské medicíny a biologických produktů
