PIM kinázy (provirální integrační místo viru Moloney leukémie) jsou rodinou serinových/threoninových proteinových kináz s rolemi ve vývoji buněk, imunitní regulaci a tumorigenezi. Časné studie původního Pim-1 vedly k objevu onkogenní role rodiny Pim-1 v lymfomu.
Ačkoli Pim-2 má pouze 55procentní aminokyselinovou identitu s Pim-1, má se za to, že je to kompenzační protein pro Pim-1, protože má velmi podobnou kinázovou doménu. Bylo zjištěno, že třetí člen této rodiny, pim-3, katalyzuje fosforylaci histonů a autofosforylaci. Všechny tři proteiny Pim mohou fosforylovat aminokyseliny serinu a threoninu a mohou aktivovat podobné buněčné dráhy. To vedlo vědce k přesvědčení, že jedna Pim kináza je kompenzační, a proto ztráta jedné Pim kinázy může být zmírněna expresí jiné Pim kinázy.
Výzkumníci z University of Kansas Medical Center nedávno publikovali přehled v Molecular Cancer s názvem „Cílení Pim kináz u hematologických rakovin: molekulární a klinický přehled“, který shrnuje molekulární a klinický pokrok cílení Pim kinázy u hematologických nádorů.
Desetiletí výzkumu uznaly pevnou roli Pim kinázy v lymfoproliferativních poruchách. Po signalizaci JAK/STAT a tyrosinkinázového receptoru je Pim kináza často upregulována, což reguluje buněčnou proliferaci, přežití, metabolismus, buněčný transport a signalizaci.
Zaměření Pim kinázy je zajímavý přístup, protože knockout Pim kinázy způsobuje neletální fenotyp in vivo, což naznačuje, že klinická inhibice Pim může mít méně vedlejších účinků. Navíc vazebná místa ATP poskytují jedinečné vlastnosti, které lze využít pro vývoj inhibitorů s malou molekulou zacílených na jednu nebo všechny izoformy Pim.
Tento přehled dále studuje expresi Pim kinázy a její souvislost s hematologickými rakovinami. Současné a minulé klinické studie a in vitro vlastnosti inhibitorů Pim kinázy jsou přezkoumány a jsou diskutovány budoucí směry. Tato studie naznačuje, že inhibice Pim kinázy může být nejcennější v kombinaci s terapiemi cílenými na více léků.
Klinické studie používající inhibitory Pim první generace nedokázaly významně snížit zátěž onemocněním ani snížit chemorezistenci. Kromě toho mohou mít vyšší dávky inhibitorů Pim necílové účinky a mohou vést k nežádoucím účinkům, včetně srdečních příhod, gastrointestinálních problémů, febrilní neutropenie a vyrážky.
Novější, vysoce specifické inhibitory Pim kinázy, jako je PIM447, UZANSERTIB a TP-3654, by mohly tyto problémy překonat a umožnit zacílení PIM při nižších koncentracích. Alternativou je přímé zacílení Pim kinázy ošetřením mAb Pim protilátkou nebo nepřímé cílení regulátorů Pim kinázy. Pim-1 byl nalezen na buněčném povrchu některých leukemických buněk, které mohou ztratit proliferaci, pokud jsou cíleny terapií mAb Pim-1 (mPim{4}}).
Budoucí studie ještě potřebují delegovat specifické role jednotlivých izoforem Pim, jejich následné cíle a jak regulovat Pim, aby se přesněji zlepšily možnosti léčby. Velké množství preklinických a klinických studií s inhibitory Pim však prokázalo klinické důsledky zacílení na dráhu Pim u lymfoproliferativních poruch a solidních nádorů.