Zavedení
Apolipoprotein E ε apoE4 (ApoE4) je nejsilnějším genetickým rizikovým faktorem Alzheimerovy choroby (AD). Zvyšuje riziko AD v Evropě o 15krát a jeho dopad na riziko AD v Asii je mnohem vyšší než v Evropě. Předchozí studie zjistily, že APOE má pozitivní účinek na produkci a clearance neurodegenerace závislé na tau a tau, ale jeho mechanismus v specifických buňkách je stále nejasný.
Studie Boston University School of Medicine BUSM provedla v tomto ohledu některé průlomy, tj. ApoE4 aktivuje poruchy specifické pro gliové buňky a nebulenové autonomní regulační poruchy, přitěžující AD. Tato zjištění byla nedávno publikována v časopise Cell (ovlivňující faktor 66.85).
Související s výzkumem
Vědci analyzovali globální transkriptom modelu HIPSC, lidského mozku a Apoe TR myší, potvrdili charakteristiky a roli genu ApoE4 a dále odhalili některé mechanismy ApoE4 na indukci AD.
1. Přítomnost více haplotypů obsahujících lokusy APOE závisí na genotypu APOE.
2. regulační mechanismus nebo strukturální místa poblíž ApoE se liší od druhů k druhu a metabolická dysfunkce lipidů je jedinečná pro lidské gliové buňky ApoE4 (buňka - specifická porucha).
Stromální příbuzné, ECM příbuzné, interferon a cytokinové signalizační dráhy v myších mikrogliích a astrocytech, ale nedostatek post funkčních poruch souvisejících s lipidy.
3. apoe4 mikroglie a astrocyty způsobují poruchy metabolismu lipidů a zánětlivé stromální poruchy, které se navzájem podporují, což vede k zhoršení AD.
ApoE4 může řídit chelaci lysozomálního cholesterolu v astrocytech, zvýšit biosyntézu cholesterolu a snížit odtok, což nakonec vede k nerovnováze lipidů.
ApoE4 indukuje prozánětlivé stromální poruchy (nebuněčné autonomní poruchy) prostřednictvím astrocytové neuronové komunikace, zhoršuje poruchy lipidů včetně biosyntézy cholesterolu a sníženého efluxu.
ApoE4 inhibuje mikroglia apoe - TREM2 - PLC 2 Signal Transduction. Snížení transdukce signálu APOE-TREM2 v mikroglie urychlí nerovnováhu metabolismu lipidů a zánětlivého stavu.
Shrnutí
Tato studie demonstruje lidskou specificitu ApoE4 a typový transkripční a buněčný fenotyp mozkových buněk AD, což odhaluje hlavní defekty homeostázy lipidů a gliové aktivaci. To naznačuje, že u nosičů ApoE4 se může obnovení homeostázy lipidů a regulace zánětu stát novou metodou pro léčbu AD. Studie také potvrdily, že agonisté LXR (jater x receptor) mohou ušetřit dysregulovaný metabolismus lipidů / cholesterolu v astrocytech APOE 4 a obnovit výtok na hladinu ApoE3 (normální gen).
